导读：前驱期帕金森病是指存在运动症状或非运动症状或体征，但尚不足以诊断帕金森的时期，2015年国际运动障碍病协会（MDS）发表了前驱期PD诊断标准，基本就是用公式来算算命。

作者：陈小慧

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一、举个栗子

某66岁女性，无吸烟饮酒病史，无职业性有机溶剂、杀虫剂暴露史，存在焦虑抑郁情绪、便秘。多导睡眠图证实其存在RBD，黑质超声可见黑质区强回声。病史中无其他危险因素及前驱期标志物。UPDRS评分=0。

怎样才能知道患者未来患PD的可能性有多大呢？慢慢来，一步一步说。

二、前驱期、运动前期、临床前期傻傻分不清楚？

2015年国际运动障碍病协会（Movement Disorder Society, MDS）发表前驱期帕金森病（Parkinson’s disease, PD）研究标准，其中将PD分为3个阶段：临床前期(pre-clinical phase)、前驱期（prodromal phase）和临床期（clinical phase）。根据MDS定义：临床前期为存在神经系统退行性变，但无任何症状；前驱期为存在运动或非运动症状或体征，但尚不足以诊断疾病；临床期，则可通过典型运动症状诊断为PD。

其实在2012年，有国际大牛发文章将帕金森病分为5个阶段，生理变化前期（pre-physiological phase）、临床前期、运动前期、诊断前期（pre-diagnostic phase）和帕金森病期，前四期统称为“帕金森病危险期综合征”（Parkinson’s disease at risk syndrome）或称前驱期，但是这个分期目前并没办法诊断。所以，不同的分期方法具有不同的定义。

2015年MDS标准与2012年大牛的分类有啥区别呢？见图1。

图1

三、前驱期症状及其病理生理基础

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前驱期PD包括许多非运动症状，其中与PD关系最为密切的症状有嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍（快速动眼期睡眠行为障碍、白天睡眠过多）、心境改变（抑郁或焦虑）及自主神经功能改变。

根据目前的研究，各个前驱期症状的发生时间不尽相同，但可以发现便秘、快速动眼期睡眠行为障碍（Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、白天睡眠过多（Excessive daytime sleepiness, EDS）、以及嗅觉减退往往出现在运动症状出现前10年以上；抑郁和焦虑发生相对较晚，一般发生在2至10年。而认知相关症状（淡漠、注意力减退、乏力、记忆减退）在前驱期PD中发生较晚，常发生在运动症状前2年内。重要的前驱期症状及其特点见表1。

表1 运动前期帕金森病前驱期症状特点

注：N/A，not available，未提供。

虽然PD前驱期症状与PD的发生明显相关，并且是明确的危险因素，但是其预测能力却非常有限。你能说便秘、情绪低落就是PD吗？那会引起恐慌吧。但是多个前驱期症状中，预测能力最强的是RBD，某人对27名RBD患者进行15年以上的随访，发现13名患者发展为PD，阳性预测值高达48%。其次嗅觉减退也有较高的预测价值，又有人研究了40名嗅觉减退的PD患者亲属，发现4人在2年内发展为临床诊断的PD，阳性预测值可达10%。便秘、白天睡眠过多、情感障碍的症状缺乏可靠的预测能力。

四、前驱期PD的预测模型及MDS诊断标准说明

2015年MDS提出的前驱期PD诊断标准通过贝叶斯分类模型实现。大概就是根据文献估计PD患病率（同期患病人数/一定时间内调查人数）、发病率（同期新发病例数/一定时期内暴露人数），以10年为平均前驱期时间，进而估计人群中某一年龄患者10年见发生临床确诊PD的风险（先证概率）（表2）；进而计算相关条件的似然比。根据各个条件的人群概率、疾病相关概率，以及前驱期标记物的特异性、敏感性计算的到似然比（表3）。

根据贝叶斯分类模型，得到似然比阈值，可将前驱期PD及非前驱期PD人群分类。高于该阈值考虑很可能的前驱期PD。某些潜在的危险因素如头部外伤、多汗等因临床研究数据不足，尚未纳入该模型分析。但是呢，目前，该诊断标准尚未经过临床验证；而且呢，因目前尚缺乏明确有效的疾病修饰治疗，PD前驱期诊断标准仅用于研究需要，尚不推荐用于临床。

表2 年龄分段相关的先证概率和似然比分类阈值

表3 危险因素及前驱期标记物的似然比计算

注：N/A，not available，未提供。

表4. 根据已知致病基因估计的前驱期PD似然比

注：① AD，常染色体显性遗传；

② AR，常染色体隐形突变；

③ risk 表示易感基因

④ 该估计似然比与基因突变类型、突变位点、外显率有关，目前基因发展较快，该估计值有待不断更新完善。

五、来来来，算个命，回到原来的栗子

某66岁女性，无吸烟饮酒病史，无职业性有机溶剂、杀虫剂暴露史，存在焦虑抑郁情绪、便秘。多导睡眠图证实其存在RBD，黑质超声可见黑质区强回声。病史中无其他危险因素及前驱期标志物。UPDRS评分=0。根据年龄匹配的先证概率为2%，对应似然比阈值为180 （表2，65～69岁）。计算其似然比= 0.8（女性）*130（RBD）*4.7（黑质强回声）*1.8（抑郁）=879.84＞180 （表3，该患者对应的似然比阈值）。故该患者很可能为前驱期PD。

六、总结

帕金森病患者往往在出现运动症状前数年甚至数十年就已发生病理改变及前驱期症状，包括嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍、心境改变及自主神经功能改变等，出现临床症状但尚不足以临床诊断为PD的这段时期称为PD前驱期。目前对前驱期帕PD存在重视不足、诊断困难等问题，生物标记物和早期治疗也因此受到影响。

2015年国际运动障碍病协会发表前驱期PD诊断标准，为研究者和临床医生提供一定的参考。这个“算命”诊断标准可操作性较强，有利于PD早期诊断的生物学标记物研究、神经保护治疗药物研究等。但是，作为第一个前驱期诊断标准，还不是很perfect，目前仅是参考、参考。

参考文献

[1] Berg D, Postuma RB, Adler CH, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Mov Disord, 2015. 30(12): 1600-11.

[2] Siderowf A. and Lang AE, Premotor Parkinson's disease: concepts and definitions. Mov Disord, 2012. 27(5): 608-16.

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