吴超 教授

大家对隐匿性乙型肝炎（Occult hepatitis B infection, OBI）的概念其实已经很清楚了，最早于 20 世纪七八十年代初步提出，当时研究人员在部分肝癌患者组织中检测到HBV DNA，但血清中既未检测到HBV DNA，也未检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg），因其具有隐匿性、难以被常规检测发现的特点，考虑为隐匿性HBV感染。最新的概念是在现有检测技术条件下血清里没有检测到表面抗原，但是肝脏的可以检测出HBV DNA, 而血清中检出或不能检出低水平的HBVDNA。此后随着分子检测技术的进步，更高敏的HBV DNA检测出现，相关研究证据不断积累，发现OBI并非少见情况。例如在血液供体中，部分筛查HBsAg阴性供血者，可以造成确认的乙肝病毒感染，这些供体经过进一步检查，受发现这部分人群血清中可以检出低水平的HBV DNA。OBI的流行情况存在显著的地区差异，高流行区与低流行区、不同基因型及不同感染模式，均会影响OBI的检出率。中国及东南亚地区属于乙型肝炎高流行区，OBI较为常见；而在欧洲等较低流行区，OBI显得相对特殊。

OBI 在临床表现上只是慢性乙肝病毒感染过程中的一个阶段或者是一种感染状态，但是在输血领域、器官移植领域以及免疫低下或受损的人群报道了非常多的输血或器官移植后相关感染以及免疫抑制下（化疗、放疗等）的乙肝病毒再激活。

OBI的特征是“隐匿性感染”即“不知不觉”感染HBV，且体内仍保留病毒复制模板（cccDNA）。例如，在我国疫苗接种推广前，1992年中国病毒性肝炎血清流行病学调查显示乙型肝炎隐性感染率较高，1-59岁人群中血清抗-HBc阳性率达49.80%，这类人群并未接种过乙肝疫苗，也无明确乙肝病史，如果此类HBsAg阴性但血清或肝组织中HBV DNA 阳性，则均可判定为OBI，这是合理的，因符合“既往未知感染，后续意外发现”的隐匿性特点。

近年来，OBI的概念的解读和判断，有了一些不同的观念， Nat Rev Gastroenterol Hepatol （2022）发表的乙型肝炎血清标志物路线图中（图1），明确称其为隐匿持续存在的HBV DNA（occult persisting HBV DNA），而非OBI。从疾病转归来看，HBsAg清除（无论是急性感染后、隐性感染后自发清除，还是经治疗后清除）均属良好结局，通常是机体免疫控制的结果。即使在此种良好结局下血清中仍检测到 HBV DNA，也表明机体免疫功能足够强大以控制病毒复制，此时不应将其判定为 OBI，而应视为HBV感染后HBV DNA 持续存在的一种状态，这样理解更符合疾病发生发展的逻辑。

图1 急性HBV感染的血清标志物变化^[1]

吴超 教授

最近国内有一些争论，主要是有些专家提出乙肝临床治愈（功能性治愈）就是OBI，这个观点有点偏颇，受到了国内外众多学者的质疑和引发了相应的讨论，这里，我仅谈谈个人的一些思考和意见。

OBI为什么会出现？为什么在乙肝病毒感染功能性治愈或自愈后HBsAg清除但仍能检测到HBV DNA？原因在于cccDNA的存在，cccDNA是HBV难以被彻底治愈和形成持续感染的关键，它如同“发动机”一般，可持续驱动病毒复制循环，以此维持病毒的长期潜伏并存在再激活的可能。

乙肝功能性治愈是经有效治疗（如联合干扰素治疗）后，机体免疫功能得到长期恢复并占据主导地位，具体表现为HBsAg清除、血清 HBV DNA 检测不到、转氨酶等肝功能指标恢复正常，同时肝组织的病理损伤明显减轻或消失。功能性治愈状态下，肝内cccDNA并未完全消失，但当 cccDNA驱动病毒复制和免疫逃逸时，免疫系统能及时将其清除，使cccDNA暴露在免疫监测之下，有效抑制病毒复制及cccDNA的补充。若这种免疫控制足够强大并能长期维持，cccDNA将无法持续补充而逐渐耗竭，这是功能性治愈的核心特征，是临床积极的治疗目标。尽管功能性治愈与OBI患者肝内均存在cccDNA，但二者的临床场景、免疫状态及疾病结局存在本质区别。在这个问题上，庄辉院士及其它专家前阶段都有过详细和精准透彻的阐述。同样，2025年欧洲肝病学会（EASL）指南指出功能性治愈患者的肝组织病理损伤改善、HBsAg得以清除，且免疫功能得到有效控制。

此外，临床上OBI 之所以未被过度干预，从传染病学临床角度来讲，是因为它属于相对常见现象，类似EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒以及结核杆菌的潜状感染。这些病毒感染后形成的慢性化感染状态，与疾病发作是两个概念，仅在机体免疫功能低下时才可能被激活。HBV相关情况亦是如此，OBI状态本身不代表有明确危害或不良结局，而是一定程度上取决于机体免疫控制的能力，是病毒潜伏以及宿主免疫控制的动态平衡，临床中需要动态观察。

吴超 教授

从现有研究来看，全球范围内针对OBI的Meta分析及综述均指向重要局限：缺乏针对OBI 人群的长期前瞻性队列研究，导致临床对其长期结局尚不明确。具体而言，OBI人群的长期预后仍未可知，如随访10年、20年后，其血清标志物是否会发生变化（如抗-HBs是否消涨、HBsAg 是否复现）、是否会进展为肝纤维化、肝硬化或肝癌等，目前尚无证据支持得出严谨结论。目前所有指南均不推荐对OBI人群进行常规抗病毒治疗，主要在于OBI 治疗的目标不明确，由于缺乏长期结局数据，无法判断干预 OBI 是否能降低肝损伤、肝癌等不良结局的风险。此外，缺乏OBI与其他肝病因素协同致病的机制研究，例如，若OBI合并代谢相关疾病如脂肪肝的患者，未来发生肝癌时，难以区分是OBI相关HBV或脂肪肝以及其它代谢相关疾病所导致，还是多因素协同作用的结果，这些都有待解决。总体而言，我们有理由充分相信人类抗病毒免疫能力，用更积极的态度来对待这种病毒造成的人类慢性感染的现象。

对于OBI的讨论是有意义的。我觉得双方的观点都有一定的理论依据，而且都符合疾病感染的状态，但问题是怎么样看待，临床可能会从正面的、积极的角度上来理解功能性治愈后cccDNA存在现象；基础研究可能会更从理论和未来存在可能的乙肝复发与再激活角度去考量。我觉得通过大家的争论，对OBI的概念、意义、转归有了更清晰认识。特别是通过讨论，能够发现问题，以开展更多的相应临床和基础研究，值得期待的是，目前国际上包括国内都有专家正在或已经建立正常人群OBI的长期队列。相信不久的将来会有更多的、更全面临床结局以及循证医学的证据来明确OBI的真正的临床意义和在疾病发展中的作用。