2026年欧洲血液学会（EHA）年会将于2026年6月11日-14日在瑞典斯德哥尔摩隆重召开。本届EHA吸引了全球顶尖学者共聚一堂，分享血液肿瘤领域的突破性研究成果。大连医科大学附属第二医院王晓波/李莉教授团队将在本届EHA报告一项II期研究，研究者探索了MSZ方案——塞利尼索（selinexor）联合大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和泽布替尼（zanubrutinib）治疗中枢神经系统淋巴瘤的疗效、安全性及中枢神经系统药代动力学特征。

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种侵袭性强的恶性肿瘤，治疗选择有限，预后较差。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）仍是标准治疗方案，但完全缓解（CR）率仍不理想。既往研究提示布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已在CNSL显示出良好疗效。塞利尼索是一种口服的XPO1抑制剂，临床前研究显示可以与BTKi协同抑制 PI3K/AKT/NF-κB 信号通路。基于上述背景，设计了MSZ三联方案，将塞利尼索、HD-MTX和泽布替尼联合用于CNSL治疗，并同步开展机制研究和中枢神经系统药代动力学分析。

评估塞利尼索与BTK抑制剂在体外的协同抗肿瘤作用，并分析该联合方案在CNSL患者中的安全性、疗效及中枢神经系统药代动力学特征。

在临床前研究中，使用塞利尼索和BTKi处理OCI-LY10细胞；采用Chou-Talalay方法评估药物协同作用，并在A20荷瘤小鼠模型中评估免疫调节作用。

在一项II期临床试验中，25例CNSL患者接受6个21天周期的治疗，方案包括：大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：3.5 g/m²；塞利尼索：40 mg，每周两次；泽布替尼：160 mg，每日两次。主要终点为客观缓解率（ORR）。并通过采集血浆和脑脊液（CSF）样本，测定塞利尼索和泽布替尼的药物浓度。

基础机制研究：塞利尼索与BTKi在体外表现出强协同作用（CI=0.41），并呈剂量和时间依赖性抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡。该联合治疗抑制了JAK/STAT3和NFATC1信号通路。

在A20小鼠模型中，联合治疗使肿瘤体积缩小超过80%（P<0.001），同时伴随以下免疫微环境变化：CD3⁺ T细胞浸润增加2.5倍，CD163⁺/CD68⁺巨噬细胞减少60%，T细胞表面的PD-1/TIM-3表达下调，脾脏CD4⁺/CD8⁺ T细胞扩增。

图1：联合靶向XPO1、BTK可抑制肿瘤进展并调节肿瘤免疫微环境。

临床试验研究：截至数据截止时，共纳入25例患者，中位年龄为64岁。其中96.0%患者达到完全缓解，76.0%患者在治疗第2或第4个周期后评估时即获得早期、深度缓解。1年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为96.0%和100%。

图2：MSZ方案治疗的缓解情况

图3：MSZ方案治疗的PFS和OS

药代动力学结果：塞利尼索血浆浓度在给药后4小时达到峰值（251,500 pg/mL），随后迅速清除；而其脑脊液浓度在6–8小时达到峰值（813.0 pg/mL），并在25小时时仍保持较高水平（639.0 pg/mL）。其脑脊液/血浆浓度比从2小时的0.03%上升至25小时的 2.75%，提示塞利尼索在中枢神经系统中具有相对持久的暴露。而泽布替尼在血浆中清除较快，但在脑脊液中的浓度相对稳定，脑脊液/血浆浓度比从29.9%上升至40.9%，证实其具有持续的中枢神经系统暴露。

图4：塞利尼索和泽布替尼的药代动力学

本研究证实，塞利尼索联合BTKi可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻断JAK/STAT3和NFATC1信号通路，并通过激活T细胞和重塑巨噬细胞来调节免疫微环境，从而发挥强效抗肿瘤作用。II期临床试验显示，MSZ方案在CNSL中具有突出的疗效，ORR达到100%，CR达到96.0%，且耐受性良好。本研究为塞利尼索和泽布替尼进入中枢神经系统提供了直接药代动力学证据。基于其明确的机制协同作用和免疫调节效应，MSZ 方案有望成为 CNSL 极具前景的一线或挽救治疗策略，但仍需进一步研究加以验证。