随着基因组学与分子分型研究的深入，越来越多证据提示，不同分子亚型在发病机制、药物敏感性和预后方面存在显著差异。MCD亚型DLBCL通常伴随MYD88^L265P和CD79B突变，肿瘤细胞依赖慢性活化BCR信号与NF-κB通路维持生存；因此，在R-CHOP基础上引入BTK抑制剂，具有明确的机制学合理性。

以往DLBCL一线治疗探索中，靶向药物联合免疫化疗的疗效增益常受到疾病高度异质性的影响，导致潜在获益人群中的治疗信号被稀释。不同于传统“全人群加药”策略，本研究聚焦于MYD88^L265P/CD79B共突变定义的MCD亚型DLBCL，旨在评估ZR-CHOP方案用于初治MCD亚型DLBCL患者的疗效与安全性。该研究体现了侵袭性淋巴瘤一线治疗从经验性强化逐步迈向分子分型指导下精准干预的重要方向。

该研究纳入既往未经治疗的MCD亚型DLBCL患者，关键入组条件包括年龄18-70岁、ECOG体能状态0-3分。所有患者接受泽布替尼160 mg每日两次联合R-CHOP治疗，每21天为1个周期。患者先接受4周期ZR-CHOP，随后根据疗效进行分层：达到CR者继续2周期ZR-CHOP并序贯2周期利妥昔单抗；达到PR者继续4周期ZR-CHOP；无缓解或复发者退出研究。研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS和安全性。

图1. PF964研究设计：ZR-CHOP一线治疗MCD亚型DLBCL，并按4周期后疗效分层后续治疗

截至2026年1月18日，研究共入组40例患者。患者中位年龄60岁（范围33-75岁）；Ann Arbor III-IV期占55%（22/40）；结外受累占67.5%（27/40）；IPI≥2分占50%（20/40）；免疫组化分型中non-GCB占85%（34/40）。

表1. 基线人口学与临床特征

在ITT人群中，ZR-CHOP方案显示出较高缓解深度：ORR达到95.0%，CR率达到87.5%（35/40）。在non-GCB亚组中，ORR为94.1%（32/34），CR率为88.2%（30/34）；在IPI 3-5分高危亚组中，ORR为90.9%，CR率为72.7%。研究中共有6例患者早期终止治疗，其中3例因明确疾病进展（对应PFS事件），另有3例因其他原因停止治疗。

图2. ITT人群、non-GCB亚组及IPI 3-5分高危亚组的ORR与CR率

随着随访时间延长，ZR-CHOP方案在持久疾病控制方面释放出更具说服力的信号。中位随访20个月时，中位PFS和OS均未达到；估计3年PFS率为88.5%，估计3年OS率为97.5%。截至数据更新，仅观察到3个PFS事件，且未发生CNS复发。

值得关注的是，在IPI 3-5分高危患者中，中位随访15个月时估计2年PFS率为90.9%；该亚组仅1例患者发生原发进展（PFS为3个月）。对于传统治疗下预后更具挑战的分子高危人群，这一结果提示BTK抑制剂联合免疫化疗可能带来更深且更持久的疾病控制。

图3. PFS曲线：总体人群估计3年PFS为88.5%；IPI 3-5分高危亚组估计2年PFS为90.9%

俞文娟教授

MCD亚型DLBCL是近年来DLBCL精准分型研究中极具代表性的分子亚型之一。其共同的MYD88^L265P和CD79B突变特征，指向BCR/NF-κB通路异常活化，也为BTK抑制剂在该人群中的前移应用提供了机制依据。本研究聚焦于MYD88^L265P/CD79B共突变定义的MCD分子亚型DLBCL，是一项基于分子分型进行人群富集的前瞻性治疗探索。

从疗效角度看，本次更新的40例数据不仅显示出较高ORR和CR率，更重要的是在中位20个月随访下，中位PFS和OS均未达到，估计3年PFS和OS分别达到88.5%和97.5%，且未见CNS复发。尤其在IPI 3-5分高危患者中，估计2年PFS仍保持在90.9%，为临床上“高危分子亚型如何优化一线治疗”提供了有价值的方向。

当然，作为单臂II期研究，ZR-CHOP仍需在更大样本、多中心或对照研究中进一步验证。同时，安全性细节、分子亚组差异、ctDNA/MRD动态监测、CNS复发风险分层等问题，也值得在后续研究中深入探索。总体而言，该研究为MCD亚型DLBCL的一线精准治疗提供了值得期待的治疗方案，也为侵袭性淋巴瘤从“标准免疫化疗”迈向“标志物驱动联合治疗”提供了重要参考。