2025 CSH丨何广胜教授：拆解PNH突破性溶血诊疗困局——从定义争议到分层干预_CSH

2025 CSH丨何广胜教授：拆解PNH突破性溶血诊疗困局——从定义争议到分层干预

2025-09-26 来源：医脉通

关键词： CSH

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何广胜

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医脉通编辑整理，请勿转载。

2025年9月11-14日，中华医学会第十九次血液学学术会议如约而至，以“传承・创新・融合・卓越”为主题，汇聚全球血液学领域顶尖力量，聚焦血液学前沿方向与临床关键问题，搭建起高质量的学术交流与成果转化平台。与会期间，医脉通特邀江苏省人民医院何广胜教授接受采访，围绕阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）突破性溶血诊疗关键问题进行了全方位的梳理，为临床实践与科研探索提供专业指引。

医脉通

目前临床中对PNH患者突破性溶血的定义仍存在一定争议，且其发生往往与补体抑制剂治疗依从性、药代动力学变化或患者个体补体激活状态等多因素相关。为何针对该疾病状态的定义难以形成统一标准？能否为我们解读争议背后的关键原因？

何广胜教授

在PNH的临床治疗中，“突破性溶血”是补体抑制剂治疗期间需重点关注的关键问题。首先，我将从定义层面进行梳理：突破性溶血特指PNH患者在接受补体抑制剂治疗后，因体内药物浓度不足或补体系统异常激活，导致血管内溶血症状再次显著加重的临床现象。

从发生机制来看，突破性溶血主要源于两大路径，这两种机制既可单独存在，也可同时作用于患者，具体如下：第一种是药代动力学相关机制。该机制的核心问题是患者体内补体抑制剂浓度未达到有效抑制补体活化的水平，常见诱因包括三类：一是药物代谢半衰期缩短，导致药物在体内留存时间不足；二是患者存在药物错服、漏服等依从性问题；三是患者因胃肠道功能障碍（如腹泻、呕吐），导致口服药物吸收受阻。这些因素均会使药物对补体活化的抑制作用不充分，最终引发溶血反复。第二种是药效学相关机制。当患者处于感染、手术创伤、妊娠等特殊生理或病理状态时，体内补体系统会被大量激活，其激活强度超出了当前所用补体抑制剂的药效承载范围——简单来说，就是“补体激活速度超过了药物抑制速度”，进而导致溶血症状再次出现。结合上述机制可知，突破性溶血本质是PNH患者在补体抑制治疗有效控制溶血后，再次出现的临床综合事件，核心表现为血红蛋白尿、乳酸脱氢酶（LDH）升高与血红蛋白下降。不过需要强调的是，尽管这一现象在临床中客观存在，但目前尚未形成准确、官方且权威的统一定义，其定义呈现“过程性”特征：不同时期、不同研究团队及不同临床试验中，对突破性溶血的界定标准存在差异。

但从现有研究共识来看，判断突破性溶血普遍需满足三大核心要素：一是存在明确的诱发因素（如前述药物代谢异常或药效不足相关情况）；二是患者出现血红蛋白水平下降；三是患者LDH水平再次升高。当前临床已形成共识，将突破性溶血分为“临床型突破性溶血”与“亚临床型突破性溶血”两类，具体判定标准可从以下维度展开：在临床型突破性溶血的判定中，血红蛋白下降幅度的界定仍存在争议——主流观点认为下降范围在1.5-2g/dL，但对于以1.5g/dL还是2g/dL作为临界值，尚未达成统一意见。就我个人的临床实践经验而言，更推荐以血红蛋白下降1.5g/dL为界：一方面，补体抑制剂临床试验中“药物起效”的定义为血红蛋白升高2g/dL；另一方面，突破性溶血属于临床高危事件，若以1.5g/dL为预警临界值，可在溶血程度尚未发展至2g/dL时提前启动干预，更有利于改善患者预后。除血红蛋白指标外，临床型突破性溶血还需伴随典型临床症状与体征，最核心的是血红蛋白尿；若同时合并血栓形成、肾功能不全等脏器损伤表现，也可纳入判定范畴，即需同时满足“血红蛋白水平变化+临床症状/体征异常”两大条件。

在LDH水平的判定上，目前临床意见已基本统一：以LDH超过正常上限1.5倍为标准。此前部分诊断标准曾将阈值设定为“超过正常上限2倍”，当前标准的调整（阈值降低），本质是对突破性溶血临床危害性的重视——这类事件一旦发生，需及时干预以避免病情恶化，更严格的LDH标准能实现更早预警，为临床处理争取时间。

综合来看，满足“血红蛋白下降1.5-2g/dL、存在血红蛋白尿/血栓/肾功能损伤等症状体征、LDH超过正常上限1.5倍”三大条件的，可判定为具有临床显著意义的临床型突破性溶血。而亚临床型突破性溶血的判定标准相对特殊：患者LDH已升高至正常上限1.5倍，但血红蛋白下降幅度未达上述标准，且未出现明显临床症状与体征。这类情况虽暂未表现出显著临床危害，但仍需密切监测，避免因忽视而导致病情进一步进展。

医脉通

针对发生突破性溶血的PNH患者，如何根据突破性溶血的发生机制选择干预时机与方案，才能最大程度改善患者的长期预后？您对开展针对其特定机制的靶向治疗临床试验的价值、面临的挑战及发展趋势有何看法？

何广胜教授

在阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者突破性溶血的临床管理中，首先需依据血红蛋白下降程度结合临床症状进行严重程度分类，具体标准为：

血红蛋白下降1.5-2g/dL且无呼吸困难、胸痛、腹痛等特殊临床症状时，判定为轻度突破性溶血；

血红蛋白下降1.5-2g/dL且伴有上述临床症状，或血红蛋白下降2.5-4g/dL但无上述临床症状时，判定为中度突破性溶血；

血红蛋白下降2.5-4g/dL且伴有上述临床症状，或血红蛋白下降达到4g及以上（无论是否伴随临床症状）时，均判定为重度突破性溶血。

在明确溶血严重程度后，需结合患者所用补体抑制剂类型（末端或近端）制定针对性干预方案：若为轻度突破性溶血，使用末端补体抑制剂且处于用药周期早期时，维持当前用药即可，使用近端补体抑制剂且无症状时按原计划用药，有症状时可考虑增加近端补体抑制剂剂量或临时使用一次末端补体抑制剂；若为中度突破性溶血，使用末端补体抑制剂且处于用药间隔晚期时，可提前用药或缩小用药间隔，使用近端补体抑制剂时先加用一剂，若24-48小时内临床症状无改善，需先排查并处理补体激活诱因（如感染、创伤等），再加用末端补体抑制剂；若为重度突破性溶血，使用末端补体抑制剂时无论处于用药周期早期或晚期，均需立即给予一剂药物，使用近端补体抑制剂时先加用一剂并观察24-48小时，无改善则加用末端补体抑制剂，同时积极控制补体激活诱因。

从临床研究角度来看，突破性溶血相关临床试验开展难度较大，未来更优的研究方向包括研发长效补体抑制剂，通过延长半衰期实现更持久稳定的补体抑制效果，覆盖更多补体活化事件并减少药代动力学相关突破性溶血，相较于短半衰期药物更具优势、深入分析不同靶点抑制剂特性；末端补体抑制剂发生突破性溶血的整体概率可能更高，但发生中重度溶血的概率低于近端补体抑制剂，以及探索覆盖近端与远端双靶点的长效补体抑制剂。目前已有此类药物处于开发阶段，且针对双靶点长效抑制剂与标准末端补体抑制剂（如依库珠单抗）、近端补体抑制剂的三期临床试验正在进行中，预计半年至一年后可公布相关数据，为临床诊疗提供更可靠的参考依据。