近年来，T细胞免疫疗法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体的出现改变了复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗格局。随着T细胞免疫疗法逐步向前线治疗推进，明确其优势人群、治疗顺序等也愈发重要。欧洲骨髓瘤网络（EMN）就MM治疗领域中T细胞免疫疗法的患者选择和临床实践提供建议，深入探讨了疗法的治疗顺序，并阐述治疗前潜在的风险因素，该综述近期发表在Lancet Hematology¹。在此，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授结合综述内容，剖析T细胞免疫疗法的选择和治疗排序等内容，旨在为T细胞免疫疗法的临床实践提供指导，助力实现MM的精准化治疗。

优化MM患者的T细胞免疫疗法：EMN的实际考量

孰先孰后，T细胞免疫疗法应如何选择？

目前，国内外已有多款T细胞免疫疗法获批上市。在中国，已有三款BCMA CAR-T产品和两款BCMA×CD3双特异性抗体相继获批用于治疗MM。其中以伊基奥仑赛为代表，该产品采用全人源单链可变片段设计，具有低耗竭、长存续的特点。在T细胞免疫疗法选择逐渐增多的背景下，深入了解并为MM患者合理选用此类疗法，是改善其预后的关键。选择T细胞免疫疗法时，需充分考虑现有治疗方案的疗效与不良事件特征，同时结合患者的疾病特征及个体情况；对于RRMM患者，还需纳入既往药物暴露史、耐药情况及对后续治疗的潜在影响等因素。

综合多方面因素考量，EMN建议：对于T细胞免疫治疗可及的患者，优先使用CAR-T治疗，后线再选择双特异性抗体治疗。这一建议的依据是CAR-T治疗具有缓解率高、无进展生存期长、生活质量高等优势。另外，先接受CAR-T疗法的患者，后续使用双特异性抗体时疗效受影响较小，这与CAR-T治疗后较长的无治疗间隔期密切相关。

而对于因衰弱或合并症（如心脏病、神经系统疾病）等无法耐受CAR-T细胞疗法、或疾病进展快速且缺乏有效桥接治疗的MM患者，可选择双特异性抗体治疗。不同双特异性抗体的不良事件特征存在一定的差异：BCMA×CD3双特异性抗体感染发生率更高；GPRC5D×CD3双特异性抗体的皮肤、指甲及口腔不良事件发生率更高。因此，选择双特异抗体时，患者的既往感染史等也是重要考量因素。

在患者后线治疗选择中，靶向不同抗原的双特异性抗体序贯使用是可行的，但后线双特异性抗体的活性往往较低。初步数据显示，两种双特异性抗体的治疗间隔期需3-6个月以上，但这一策略在真实世界中存在一定挑战，实施难度较大。对于后线的CAR-T治疗，患者接受双特异性抗体治疗后，会缩短CAR-T疗法的缓解持续时间。这是由于双特异性抗体的持续应用会导致T细胞持续受刺激、选择性压力持续存在，进而增加T细胞功能受损及抗原丢失风险。

运筹帷幄，多维度优化CAR-T疗法的临床应用

在临床实践中，CAR-T疗法的管理涉及多个环节，包括治疗前的患者筛选、治疗时机选择，以及单采、桥接治疗和清淋方案的选择等。

在患者选择上，临床医生可借助CAR-HEMATOTOX危险分层工具预测疗效，以及不良事件发生风险和非复发死亡率。基于这一预测结果，进一步优化桥接治疗方案，以降低肿瘤负荷，改善患者的治疗结局。

在治疗时机选择方面，早期应用CAR-T疗法疗效更优且不良事件发生率更低，这与T细胞功能更好、桥接治疗选择更丰富且肿瘤基因组复杂度更低有关。两项临床试验的数据对比显示，既往接受过1-3线治疗的RRMM患者在CAR-T治疗后，微小残留病（MRD；10^-6）阴性率为67.6%，30个月无进展生存（PFS）率为68.4%；而对于既往接受过≥3线治疗的RRMM患者，MRD（10^-6）阴性率和30个月PFS率分别仅为40.2%和54.2%。因此，CAR-T治疗线数可适当前移，尤其适用于伴高危细胞遗传学异常、早期复发以及对来那度胺和CD38单抗耐药的MM患者。

对于拟接受CAR-T疗法的患者，单采前应避免使用可能影响CAR-T细胞制备或疗效的药物。例如，双特异性抗体可能导致CAR-T细胞制备失败并影响输注后的疗效，因此需在其治疗后设置6个月的洗脱期，以保留患者的T细胞功能；BCMA抗体药物偶联物（ADC）可能会导致患者BCMA丢失，因此在BCMA ADC治疗后也需间隔6个月的洗脱期；环磷酰胺、苯达莫司汀等烷化剂则会减少T细胞数量、诱导T细胞衰老并导致T细胞耗竭。对于适合CAR-T疗法的患者，可在疾病早期采集T细胞，以避免其长期暴露于影响功能的药物。

T细胞采集后，CAR-T细胞的制备需一定时间，在此期间桥接治疗对于控制疾病至关重要，约75%-88%的RRMM患者需接受桥接治疗。数据表明，桥接治疗可降低患者肿瘤负荷，进而改善CAR-T输注后的疗效和安全性。桥接治疗的疗程通常较少（1-2个周期），包括系统治疗和放疗，方案的选择需综合考虑患者特征、疾病特征、既往治疗暴露史及耐药状态。若条件允许，建议优先使用患者既往未使用过的药物，同时避免使用BCMA靶向药物，以降低BCMA表达降低、完全丢失或突变的风险。对于已用尽其他挽救治疗药物的患者，GPRC5D×CD3双特异性抗体是有效的桥接选择；对于髓外MM患者，放疗是可选的桥接治疗方案。此外，需重视重度血细胞减少、感染等不良事件的预防，因为除疾病进展外，不良事件也是接受单采的患者最终未能接受CAR-T细胞输注的重要原因。

CAR-T细胞输注前的清淋化疗也是关键环节，可为CAR-T细胞扩增创造有利的免疫和细胞因子微环境，减少免疫反应，促进CAR-T细胞持续存续。目前常用的清淋方案为氟达拉滨联合环磷酰胺。对于需要血液透析等肾功能不全患者，CAR-T疗法的疗效以及安全性与无肾功能受损的患者相当。但由于约40%氟达拉滨经肾脏清除，肾功能不全患者的清淋方案可选用减量氟达拉滨、环磷酰胺单药或苯达莫司汀。

小结

在本篇综述中，对于T细胞免疫治疗可及的患者，EMN建议优先使用CAR-T治疗。目前中国已有三款CAR-T产品获批用于治疗MM患者，其中伊基奥仑赛作为全人源BCMA CAR-T疗法，具有免疫原性低、疗效显著、安全性良好的优势。其关键注册研究FUMANBA-1数据显示，既往无CAR-T治疗史患者的总缓解率（ORR）和MRD阴性率分别为98.9%和97.8%，12个月PFS率达85.5%，中位PFS数据即将在国际骨髓瘤学会年会上公布^2,3。随着以伊基奥仑赛为代表的T细胞免疫疗法积累更多临床研究的长期随访数据和真实世界数据，这类疗法将在MM治疗中发挥更核心的作用，有望推动更多MM患者从“疾病控制”迈向“长期生存”，并最终向“治愈”的终极目标不断靠近。

安刚 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心负责人

博士，主任医师，副教授，博士生导师，血液与健康全国重点实验室PI

主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；

2020年度中国抗癌协会青年科学家奖

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才

天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)