慢性淋巴细胞白血病（CLL）多发于老年人群。近年来，随着治疗方案的精进，CLL患者的生存结局呈改善的趋势。B细胞受体信号通路抑制剂（例如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂[PI3Ki]和B细胞淋巴瘤-2抑制剂[BCL-2i]）、T细胞重定向疗法例如双抗与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞治疗等方案的面世为初治（TN）和难治/复发性（R/R）CLL患者带来了新的治疗希望。本综述聚焦于R/R CLL领域，探讨了CLL相关管理策略，并基于循证医学证据解析了R/R CLL患者的现有治疗方案及新兴治疗选择。

R/R CLL患者的评估

R/R CLL治疗时机的评估

R/R CLL的治疗指征应遵循2018年国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）制定的TN CLL标准，但维持患者健康和功能应是最终目标，不应为满足iwCLL标准而延误治疗时机。在疾病复发时，临床医生应提前与患者沟通后续治疗的潜在时机，明确治疗目标，并制定个体化的临床和血液学监测方案。

既往治疗与生物学变量对于疾病进展动力学的影响，可通过微小残留病灶（MRD）的动力学变化评估。研究数据提示，对于伴高危基因组异常的患者，应强化监测并可能需要为后续治疗方案制定更为复杂的策略。

死亡风险提升且需要进一步治疗的R/R CLL患者可采用经过验证的BALL评分系统来识别。总分值越高，预估其24个月内死亡的风险越大。该评分系统在多种治疗方案中均显示出良好的预测效能。

CLL相关慢性并发症及其他健康问题的评估

对R/R CLL患者进行病情评估与检查，是回顾CLL相关及非相关健康问题，并考量相应预防性支持措施的良机。CLL与内源性B淋巴细胞和T淋巴细胞功能障碍相关，这导致了包括低丙种球蛋白血症、复发性感染等多种重要并发症的发生，此外，许多患者可能因既往治疗而出现严重的免疫功能缺陷，这可能会加剧上述风险。

临床医生应当确保患者接受符合年龄和性别的恶性肿瘤筛查。CLL患者非黑色素瘤皮肤癌（和黑色素瘤）的发生率较高，患者应采取皮肤护理措施并进行年度皮肤病学评估。在疫苗接种方面，鼓励患者接种针对季节性流感、肺炎链球菌和水痘带状疱疹的非活疫苗。此外，R/R CLL患者多为老年人群，可能合并心血管功能衰退、糖尿病、高血压等多种疾病，这些合并症对生存的影响可能超过CLL本身。因此，需在启动治疗前优化整体健康状况，这有助于减少治疗相关并发症的发生。

R/R CLL当前的治疗策略

cBTKi疗效与安全性的循证医学证据

针对伊布替尼的RESONATE研究显示，伊布替尼组的中位无进展生存期（mPFS）高于Ofatumumab组（44.1个月 vs 8.1个月，p<0.001），校正交叉因素后，伊布替尼组显示出总生存（OS）获益趋势。一项II期研究长期随访数据显示，接受伊布替尼治疗患者，中位随访113个月时PFS率为22.4%，中位随访117个月时OS率达41.6%。

针对阿可替尼的ASCEND研究证实，阿可替尼治疗R/R CLL患者，mPFS显著高于idelalisib/苯达莫司汀-利妥昔单抗（IdelaR/BR）方案（NR vs 16.8个月；p＜0.001），两组中位OS（mOS）均未达到。ELEVATE-RR研究显示，阿可替尼在PFS及OS方面非劣效于伊布替尼，这一结论在高危亚组（包括伴有del[17p]突变、IGHV未突变和TP53突变的患者）中同样成立。

ALPINE研究的最新3年随访数据表明，泽布替尼可为R/R CLL患者带来良好PFS获益，在TP53异常亚组中也有一致获益。

所有cBTKi都是R/R CLL的有效疗法，但高危基因组异常可能会影响疗效。在对RESONATE研究的探索性分析中，接受伊布替尼治疗的伴TP53异常患者的中位PFS为40.6个月，而不伴有del（11q）或TP53异常患者的中位PFS未达到。

在安全性方面，cBTKi的毒性特征已有充分阐述且可管理。ELEVATE-RR研究表明，与一代cBTKi相比，阿可替尼组任何级别房颤、高血压和出血的发生率低，因不良反应导致的停药率也呈现更低趋势。ALPINE研究显示，泽布替尼较一代BTKi降低了房颤的发生风险（5.2% vs. 13.3%）。

表1 R/R CLL治疗方案的III期临床研究

R/R CLL的新兴疗法

随着科学研究的不断发展，CLL治疗领域也涌现了CAR-T细胞、双抗以及BTK降解剂等新型治疗手段，这些治疗手段已在早期研究中展现出治疗前景。

BTK降解剂在早期人体研究中已显示出对R/R非霍奇金淋巴瘤（包括CLL）的初步疗效。在T细胞重定向疗法方面，CAR-T在包括高危基因组亚组的CLL患者中展现出良好的总体缓解率和骨髓MRD阴性率。少数患者可能通过CAR-T获得长期缓解。此外，异体CAR-T和CAR-NK产品也正在多项临床试验中进行探索。

总结

目前，对于R/R CLL，临床医生已拥有多种有效且安全性良好的治疗方案，然而，随着新型疗法的不断涌现，如何优化治疗方案选择和合理排布治疗顺序成为新的临床挑战。R/R CLL患者的全面护理包括优化患者健康情况、考虑感染预防措施、早期识别继发性恶性肿瘤、与患者沟通治疗优先级和生活目标以及评估可能推动疾病进展的因素。

审批编号：CN-165058

过期日期：2026-07-31

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)