过去十年中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂的研发促进了慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗模式的范式转变。B细胞受体（BCR）信号通路对CLL细胞的存活和增殖至关重要，这促使了首个BTK抑制剂（BTKi）的研发。本文将聚焦靶向BTK疗法，并探讨其临床研究结果，以飨读者。

BCR信号通路

BCR信号转导抑制剂的发展，尤其是BTKi，彻底改变了CLL的治疗格局（图1）。这一进展源于此前10-15年间的一系列重要发现。其中最关键的是，CLL BCR的免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因的突变状态具有预后价值，IGHV未突变的患者预后明显差于IGHV突变型患者。

另一重要发现是，CLL细胞表现出非随机的“模式化”BCR，其与抗原的选择压力相符。理论上，正常体液免疫应答的生物复杂性允许产生多种BCR（>109种），即两例CLL患者拥有相同或近乎相同的BCR的概率微乎其微。然而，高达三分之一的CLL病例却表现出高度相似的BCR序列，远超随机概率。这表明，抗原刺激是CLL发病机制的关键因素，驱动了识别抗原特定表位的非随机BCR。

此外，研究发现CLL BCR本身可以模拟抗原的参与。胞外抗原与BCR结合后，其信号向胞内传递的机制之一是通过诱导BCR聚集，从而形成“微小信号小体”。CLL BCR在缺乏抗原的情况下仍能相互结合并发生聚集，以自主方式发出信号，这一现象进一步印证了BCR通路的重要性。

BCR信号传导的分子机制揭示了多个潜在治疗靶点例如BTK、PI3K和SYK等。所有BCR信号抑制药物均观察到一个共同临床现象：淋巴结/脾大快速缩小，同时伴淋巴细胞增多。这一现象代表了CLL细胞从次级淋巴组织重新分布至外周血，使肿瘤细胞从受保护的淋巴结微环境中流出，加上药物的直接促凋亡效应，共同构成了这类药物的临床疗效基础。

图1 BTK靶向疗法治疗CLL的演进时间线

首个BTKi

伊布替尼是首个进入临床研究的BTKi。作为一种口服小分子药物，它通过不可逆地结合BTK激酶结构域中的半胱氨酸残基（C481）以抑制其活性。一项纳入85例复发/难治性CLL（R/R CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的Ⅰb/Ⅱ期试验比较了两种不同剂量（420 mg vs 840 mg）伊布替尼的疗效。两组总体缓解率（ORR）均为71%，且持续治疗耐受性良好。药代动力学分析显示，两种剂量的伊布替尼均能完全占据BTK结合位点，由此确立了420 mg每日一次作为CLL/SLL的标准剂量。此外，伴有del17p的患者的缓解率达68%，与总体人群相当，这表明伊布替尼对传统免疫化疗方案预后不良的群体同样有效。这些发现随后在RESONATE-17试验中得到验证，该试验纳入伴del17p患者，结果表明，伊布替尼可使75%患者在2年后仍存活，较历史对照有显著提升。

BTK特异性提升

随着第二代BTKi阿可替尼和泽布替尼的问世，CLL的一线及复发患者迎来了更多治疗选择。

阿可替尼

阿可替尼（给药剂量：100 mg每日两次）作为高选择性的不可逆共价BTKi，基于ASCEND临床试验结果获批用于R/R CLL单药治疗。ELEVATE-TN研究进一步确立了阿可替尼方案在一线治疗中的应用：中位随访58.2个月时，阿可替尼单药治疗组的5年无进展生存（PFS）显著优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗对照组。对于伴有TP53突变或del17p的患者，以阿可替尼为基础的治疗能带来持久的疾病控制，其单药治疗4年PFS率为76%。

ELEVATE-RR研究则对比了阿可替尼与一代BTKi在伴有至少一种高风险遗传学异常（del17p/TP53突变/del11q）的R/R CLL患者中的疗效。中位随访40.9个月，两者PFS相当，但阿可替尼组在所有级别的心脏不良事件、非心脏不良事件（腹泻、肌痛/关节痛、出血）及导致停药的不良事件方面均得到改善。

泽布替尼

泽布替尼（给药剂量：160 mg每日两次）作为另一款第二代不可逆共价BTKi，基于SEQUOIA和ALPINE临床试验结果，分别获批用于初治及复发CLL患者的单药治疗。SEQUOIA试验显示，在不伴有del17p的初治患者中，相较于苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案，持续泽布替尼治疗改善了患者PFS。中位随访26.2个月，两组均未达到中位PFS，24个月PFS率分别为69.5%与85.5%。

该试验另设开放标签Ⅱ期非随机队列（C组），纳入110例伴del17p/TP53突变患者，接受泽布替尼单药持续治疗直至疾病进展。中位随访30.5个月的数据显示：ORR达90%，预估24个月PFS率为88.9%，24个月总生存率为93.6%。

非共价BTKi

匹妥布替尼作为首个非共价BTKi，在BRUIN试验中，纳入了247例既往接受过共价BTKi治疗的CLL/SLL患者，中位随访19.4个月，ORR（包括伴有淋巴细胞增高的部分缓解）为82.2%。在安全性方面，结果表明，773例B细胞恶性肿瘤患者中常见治疗相关不良事件包括乏力（29%）、中性粒细胞减少（24%）、腹泻（24%）、房颤/房扑（2.8%）及大出血（2.2%）等，目前多项随机试验正在进行中。

总结

近十年来，CLL的治疗取得了巨大进步，多种共价和非共价BTKi显示出显著的临床疗效。二十年来大量的基础与临床研究已确证BTK是CLL治疗的关键靶点。未来通过精心设计的临床试验进一步优化新型药物，将为靶向BTK治疗持续发展提供新选择。

审批编号：CN-165057

过期日期：2026-07-31

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