嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已经彻底改变了许多晚期 B 细胞恶性肿瘤的治疗前景，并越来越多地被探索用于治疗自身免疫性疾病和实体瘤。尽管 CAR T 细胞疗法的临床疗效已得到证实，但其还伴随着一系列独特的免疫相关不良事件，包括细胞因子释放综合征 （CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 （ICANS），以及最近的公认的免疫效应细胞相关血液毒性 （ICAHT）。在严重的情况下，毒性可导致非复发性死亡 （NRM），最近的一项荟萃分析表明，NRM 估计值在 5.7% 到 10.6% 之间，具体取决于所应用的 CAR-T 产品和原发性恶性肿瘤。虽然感染占本研究中大多数非复发性死亡 （>50%），但值得注意的是，有 7.8% 归因于第二恶性肿瘤，与潜在的淋巴瘤或骨髓瘤不同。这引发了对于CAR-T 细胞治疗后第二原发性恶性肿瘤 （SPM）的发病率和分布模式的关注，包括致死性和非致死性事件。

对 CAR-T 细胞治疗后 SPM 的担忧引发了最近的监管关注，例如美国食品和药物管理局（FDA）发布了关于 CAR T 细胞治疗后 SPM 风险的全类别黑框警告，特别关注继发性髓系恶性肿瘤和继发性 T 细胞恶性肿瘤，并迅速刺激了该领域的研究。最近的一项研究表明，向 FDA 不良事件报告系统 （FAERS） 数据库报告的所有独特 CAR-T 不良事件中有 4.3% 是 SPM,其中髓系肿瘤（白血病和骨髓增生异常综合征 [MDS]）是最普遍的SPM。然而，这些结果反映了向 FAERS 数据库报告的可能性，而不是真实发生率，并且受到显著报告偏倚的影响，因此在解释它们时需要谨慎（即缺乏真实分母）。虽然此类药物警戒研究可能表明 CAR-T 细胞疗法与 SPMs 之间存在相关性，但 CAR T 细胞和 SPM 之间的机制联系仍不确定，并且可能与先前的治疗（例如 烷化剂、来那度胺、自体造血细胞移植 [HCT] 和/或其他疗法）、CAR-T 细胞输注前扩增所需的淋巴细胞耗竭、和/或 CAR-T 细胞诱导的免疫抑制。此外，CAR-T 细胞治疗后 T 细胞恶性肿瘤的出现引起了 FDA 的特别关注，因为可能担心接受转基因细胞治疗（例如慢病毒或逆转录病毒转导）的患者会发生插入突变。然而，大多数肿瘤活检中缺乏 CAR 转基因证据也凸显了将直接因果关系归因于 CAR-T 细胞产物本身的困难。

了解 CAR-T 细胞治疗后 SPM 的发生率对于优化患者治疗和为治疗决策提供信息至关重要。在本系统评价和荟萃分析中，研究者旨在描述接受 FDA 批准的 CD19 和 BCMA 靶向 CAR T 细胞产品治疗的淋巴瘤和骨髓瘤患者中 SPM 的发病率和分布模式。通过综合来自临床试验和真实世界研究的数据，研究者估算了一系列疾病实体和 CAR-T 细胞产品SPM。最后，研究者细分了SPM，为 CAR-T 细胞疗法后驱动 SPM 发展的风险因素提供了背景。

研究者对 MEDLINE、Embase 和 Cochrane CENTRAL 数据库中进行了文献检索。对于符合纳入标准的研究，两名独立研究者提取了详细信息，例如发表日期、研究规模、患者纳入的时间段、特定疾病类型、CAR-T 细胞产品类型、随访持续时间、队列的中位年龄、治疗史（既往治疗线和既往 HCT 的中位数）和治疗。主要终点是 CAR-T 细胞治疗后 SPMs 的频率和分布模式。SPM 比例的计算方法是将 SPM 发生次数除以每个研究队列中的患者总数。在一项研究中使用多种CAR-T 细胞产品的情况下，数据被分成不同的队列并单独分析。在随机研究中，以意向治疗的方式分析标准组中发生的SPM。使用随机效应模型分析 SPM 点估计。

研究者从 18 项临床试验 （CT） 和 7 项真实世界研究 （RWS） 中确定了 5,517 名患者的 326 例 SPM。中位随访 21.7 个月，总体 SPM 点估计值为 5.8% （95% CI 4.7-7.2）。SPM 估计与治疗 （CT>RWS） 、随访持续时间和既往治疗线的数量相关，这些都在 meta 回归模型中被确认为 SPM 的独立研究水平危险因素。对 CAR-T 与标准治疗随机化的四项试验的亚组荟萃分析显示，两种治疗策略的 SPM 风险相似 （p=0.92）。在 SPM 亚型的分布分析中，血液系统恶性肿瘤最常见 （37%），其次是实体瘤 （27%） 和非黑色素瘤皮肤癌 （16%）。T 细胞恶性肿瘤占事件的一小部分 （1.5%）。SPM 分布具有疾病特异性和产品特异性。

这些数据提高了对 SPM 作为接受 CAR-T 细胞治疗的患者的长期不良事件的认识。然而，研究结果并未表明 CAR-T 的SPM发生频率高于以前的标准治疗策略。

 

表1 纳入临床研究的特征

表2 Meta分析

图1 所有研究队列中 SPM 点估计值的森林图，按疾病分层

 

 

图2 SPM 点估计值的亚组分析

 

图3 随机临床试验亚组中 CAR-T 与标准治疗组的 SPM 点估计的森林图

 

图4 SPM 亚型在不同疾病和 CAR-T 产品中的特征和分布

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审批时间：2024年10月

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