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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变导致细胞膜蛋白表达异常的良性克隆性疾病，主要表现为慢性血管内溶血、造血功能衰竭和反复血栓形成。血栓栓赛是PNH常见并发症，严重影响 PNH 患者预后。PNH 合并暴发性紫癜非常罕见，可表现为水疱、皮肤溃疡、痛性紫癜等，病理表现为皮肤毛细血管内广泛血栓形成，可能是皮肤血栓栓塞的一种特殊表现形式，容易误诊和漏诊。

本期，医脉通特邀解放军总医院血液病医学部李猛教授分享1例伴有暴发性紫癜的PNH患者的诊治经过，以提高临床医生对该病的认识，减少误诊和漏诊。

临床资料  

一般资料

患者，男性，43岁，诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿23年，曾用糖皮质激素、阿司匹林等治疗，近2年未行治疗。

此次主因间断发热25天，皮肤痛性瘀斑7天就诊我院。患者25天前无明显诱因出现间断发热，体温最高39度，伴畏寒、寒战，当地诊所给予抗感染治疗。7天前服用“感冒药”后出现腹痛，为持续性绞痛，进行性加重，并在多部位皮肤出现紫黑色瘀斑，伴烧灼样疼痛，范围逐渐扩大，累及双侧耳廓、颈前、眉弓、乳头、腰腹部、会阴部、肛周、阴茎、阴囊皮肤，呈对称性分布，逐渐融合成大片状，皮肤表面出现水疱，破溃后流出血性液体，后就诊我院。

既往史：诊断门静脉血栓、布加综合征、肝硬化 3 年，给予阿加曲班抗凝治疗，后自行停药。

查体及化验检查

查体双侧耳廓、颈前、眉弓、乳头、腰腹部、会阴部、肛周、阴茎、阴囊皮肤可见大片状瘀斑，呈对称性分布，表面可见水疱，破溃后流出血性液体，部分结痂（图1）。心肺腹部查体未见异常阳性体征。

图1. 患者颈部外观 A：颈部瘀斑治疗前；B：颈部瘀斑治疗后

化验血常规：血红蛋白 77 g/L，MCV90fl，白细胞 7.75×10⁹/L，中性粒细胞比例82%，淋巴细胞比例12%，血小板 50×10⁹/L，网织红细胞比例 3.35%，C 反应蛋白 9.18 mg/dl，降钙素原 0.28 ng/ml，凝血四项：Fib 4.64 g/L，D-dimer>20μg/ml，TT 14.3 s，PT 16.6 s，APTT 32.6 s，PTA 62%，INR 1.37；凝血因子活性正常，蛋白C及蛋白 S 活性正常，病毒性肝炎、结核、布氏杆菌、抗核抗体、自身抗体、ANCA 相关检查均阴性，转氨酶正常，TB 64.2 umol/L，DB 39 umol/L，血肌酐正常；血培养、水疱液培养、皮肤拭子培养均为阴性。

腹部超声示肝硬化、脾大、门静脉增宽、腹水，腹腔穿刺引流出血性腹水， CT 示双下肺少量炎症。

骨髓形态：骨髓增生活跃，三系均增生，各系比例正常；骨髓流式：未见异常；基因筛查阴性；染色体常规正常。红细胞 CD59 阴性克隆 43.84%，粒细胞 Flaer/CD24 阴性克隆 97.88%，单核细胞 Flaer/CD14 阴性克隆 96.06%。

皮肤活检：表皮大致正常，真皮全层及皮下弥漫性血管内血栓形成，血管周围中性粒细胞浸润伴核尘形成，部分管腔破坏，管壁纤维素样变性，红细胞外溢。

诊断与鉴别诊断

诊断

阵发性睡眠性血红蛋白尿伴暴发性紫癜。根据患者有阵发性睡眠性血红蛋白尿病史 23 年，骨髓检查符合 PNH，临床表现以皮肤广泛性大片状痛性瘀斑为主，伴有水疱、破溃、结痂，病变对称分布，排除皮肤软组织感染，皮肤活检病理示皮肤毛细血管广泛血栓形成，诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿伴暴发性紫癜。

鉴别诊断

（1）皮肤软组织感染：可有皮肤局部红肿热疼等临床表现，可伴有炎症因子升高，通过病原学相关检查及皮肤活检病理可确诊或排除；（2）自身免疫性疾病：可伴有眼干、口干、口腔溃疡、脱发、日光过敏、关节疼痛等症状，化验自身抗体可阳性；（3）药物相关皮疹：有可疑药物应用史。

治疗

入院后给予替考拉宁、哌拉西林钠他唑巴坦纳联合抗感染 1 周，体温降至正常，炎症指标恢复正常。经血液科、皮肤科、风湿科、病理科多学科联合会诊明确为阵发性睡眠性血红蛋白尿伴暴发性紫癜，给与甲强龙 40 mg 1/日， 那屈肝素钙 2050 iu 1/12小时，共4周。出院后给予利伐沙班抗凝治疗。

治疗结果、随访及转归

治疗后患者体温控制，腹痛缓解，腹水消失，皮肤瘀斑逐渐结痂、脱落（图 1）。随访 3年 PNH 疾病稳定，无皮疹、紫癜等症状。

治疗心得  

PNH是由于造血干细胞获得性 PIG-A 基因突变所致的骨髓衰竭性疾病，常见临床表现为血管内溶血、高血栓栓塞风险和骨髓衰竭。PIG-A 基因突变造成糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，导致由GPI 锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括 CD16、CD55、CD59 等。血栓栓塞是 PNH 主要并发症之一，约 40%~67%的 PNH 患者因血栓而死亡。有研究证实 PNH 克隆比例大小是决定血栓形成风险的主要因素。该例患者 PNH 病史长，骨髓中 PNH 克隆比例高，抗凝治疗不充分，均提示该患者出现血栓相关并发症风险高。

PNH 患者出现皮肤损害非常罕见，目前多为个案报告。因 PNH 伴有皮肤损害通常急性起病，多就诊于皮肤科、急诊科，容易引起误诊、漏诊。PNH 的皮肤损害，可以表现为出血、坏死、水疱、痛性瘀斑以及溃疡等形式，好发于头面部、躯干部皮肤，多为对称分布。其临床演变过程遵循暴发性紫癜的演变经过，首先出现红斑、水肿斑块，中心变暗，然后变深紫色，可能出现出血性大疱。重症可形成广泛的皮肤坏死、溃疡，病变累及皮肤全层，需要进行清创、植皮。而轻症愈合后仅形成色素沉着。病理表现为皮肤毛细血管内弥漫性血管内血栓形成、红细胞外溢，偶尔有单核细胞和多形核白细胞位于血管周围，有出的红细胞和一些核尘，但没有血管外纤维蛋白沉积，类似血栓性血小板减少性紫癜或弥散性血管内凝血（DIC）表现。血栓栓塞是 PNH 常见并发症，可出现四肢或内脏静脉栓塞，但出现皮肤血管栓塞坏死较为罕见。有文献报道 PNH 患者皮肤栓塞发病率约为 0.6%左右。暴发性紫癜可能是 PNH 发生血栓栓塞的一种特殊表现形式。患者可能因继发重症感染或重要脏器功能衰竭而死亡。

有文献报道将 PNH 这种多发皮肤痛性瘀斑、水疱表现称为暴发性紫癜。暴发性紫癜是一种少见的皮肤急症，表现为突发的大面积痛性瘀斑，以皮肤出血坏死为主要表现，病理可见广泛血栓形成和血管周围炎性浸润。也有文献将其报道为皮肤栓塞，或溃疡坏死、出血性大疱、坏疽性脓皮病等诊断。大部分报道的患者凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间正常，无明显出血倾向，不支持 DIC 的诊断。虽然其病理表现类似血栓性血小板减少性紫癜，但临床上缺乏肾功能衰竭、神经系统症状和微血管病性溶血性贫血等表现，和典型的血栓性血小板减少性紫癜明显不同。由于都是个案报告，目前并无统一的诊断标准，其本质可能是一种血栓性微血管病变。在治疗方面主要是采用糖皮质激素和抗凝治疗，尤其是使用足剂量的抗凝治疗对本病帮助很大。国外文献报道应用伊库珠单抗治疗可能有效。

本例患者通过临床表现及皮肤病理明确诊断，及时给予抗感染、糖皮质激素治疗及抗凝治疗后获得很好的疗效，目前随访3年未再出现皮肤损害。但还需长期随访，强调规律抗凝治疗预防血栓事件，监测 PNH 克隆变化。本例病例报告有助于临床医生认识 PNH 在皮肤损害方面的表现，在临床上及时作出诊断、及时治疗。

专家简介 

李猛 教授

副主任医师 副教授   

解放军总医院血液病医学部血液科

主持或参与多项军队课题、国家自然基金课题

国内外发表论文30余篇

中国老年医学会感染管理控制分会委员

全国卫生产业企业管理协会手术室及相关受控空间分会理事

《中华医院感染学杂志》编委会编委

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