2024年6月13-16日，第29届欧洲血液协会年会（2024 EHA）于西班牙马德里以线上+线下相结合的形式隆重召开。此次大会上公布了新一代BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）治疗初治与复发难治急性髓系白血病（AML）全球多中心，I-II期关键研究BGB-11417-103的初步结果（摘要号：P538/P562）并作壁报展示^1,2。医脉通血液肿瘤特邀北京大学人民医院唐菲菲教授对该研究进行点评。

唐菲菲 教授

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所副主任医师，副教授，硕士研究生导师 

北京大学人民医院血液科 学科助理

中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会副秘书长

中国抗癌协会第二届青年理事会理事

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会青年学组副组长

中国医药教育协会血液学专业青年委员会常务委员

中国医药教育协会白血病分会委员

中华医学会医疗鉴定专家

北京抗癌协会理事

北京癌症防治学会恶性血液病专业委员会常务委员

北京女医师协会内科专委会第二届常务委员

北京医学会鉴定专家

研究背景

B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂，破坏BCL-2与促凋亡蛋白之间的相互作用，促进肿瘤细胞的凋亡。维奈克拉联合阿扎胞苷方案用于新诊断（TN）不适合强化疗（unfit）的AML的获批已经证实了BCL-2抑制剂在此类患者中的疗效，完全缓解率（CR）36.7%，中位生存时间14.7个月，并且其原发性或继发性耐药常见^1-3。文献报道维奈克拉与去甲基化药物联合治疗R/R AML挽救方案CR/CRi率为19%-40%，总生存期（OS）约6-9个月,长期生存率不理想⁴。Sonrotoclax在结构上进行优化，使得对BCL-2的选择性更强，对BCL-2蛋白半抑制浓度（IC50）低于一代BCL-2抑制剂10倍以上（0.014nM和0.2nM），并且在多种血液肿瘤模型中表现出更强的肿瘤生长抑制作用，克服BCL-2 G101V突变诱导的维奈克拉耐药，因此在临床中可能是潜在对BCL-2靶点有更强抑制及获得更深缓解的BCL-2抑制剂⁵。在正在进行的1期研究中，Sonrotoclax在B细胞恶性肿瘤、AML/骨髓增生异常综合征（MDS）和多发性骨髓瘤中具有良好的耐受性和并初步展现抗肿瘤活性⁶。

103研究设计^1,2

103研究是一项正在进行的评估Sonrotoclax联合阿扎胞苷治疗AML（包括新诊断[TN]不适合强化疗或难治复发[R/R]）、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的剂量探索/扩展研究。所有既往接受过阿扎胞苷或BCL-2抑制剂的患者将被排除。第一部分剂量探索阶段，TN AML共6个队列，分别是40mg×10天，80mg×10天，160mg×10天，160mg×28天，320mg×14天，320mg×21天。除以上6个队列，R/R AML患者还探索了160 mg × 21天剂量的探索。在第一个治疗周期中，Sonrotoclax将从1/8目标剂量起始并经历4天剂量爬坡。所有剂量组均与阿扎胞苷（AZA）（75mg/m²×7天）联用。所有AML队列的治疗周期为28天。剂量限制毒性（DLT）在第28天评估非血液学毒性，在第42天或第2周期起始前评估血液学毒性。治疗期不良事件（TEAE）按CTCAE v5.0分级。根据欧洲白血病网2017年标准进行反应评估。研究模式图如下。

图1. 103研究模式图

TN AML患者数据

截至2024年3月31日，共入组48例TN AML患者,接受研究药物治疗，并纳入疗效分析；其中18人（38%）仍在接受治疗。患者中位年龄为75岁，继发AML占25%。42%的患者为ELN 2017标准不良预后AML。中位随访时间为10.5个月。CR率，CR/CRi和CR/CRh率分别为54%，70%，和63%，达CR,CR/CRi和CR/CRh中位时间分别为1.8，1.3和1.3个月；CR,CR/CRi和CR/CRh中位缓解持续时间分别为15.1, 16.9和16.9个月。所有患者均发生≥1次TEAE。导致Sonrotoclax停用暂停和剂量减少的TEAE分别为17%，29%和25%，30天内死亡率为2%（1例）。

CR,完全缓解；CRi，完全缓解伴不完全血液学恢复；MLFS，形态学无白血病状态；SD,疾病稳定；PD,疾病进展；ND，未完成；NE，不可评估。

图2. TN AML患者缓解率

R/R AML患者数据

截至2024年3月31日，共有51名R/R AML患者（其中14%为HMA治疗失败）入组，并纳入安全性评估。患者中位年龄为60岁，其中63%的患者为ELN 2017标准不良预后AML。既往治疗线数中位数为2（范围1-6）。其中4人仍在接受治疗。CR，CR/CRi和CR/CRh率分别为24%，42%和42%。达到CR，CR/CRi和CR/CRh中位时间分别为1.9个月，1.3个月和1.9个月。CR，CR/CRi和CR/CRh的中位持续时间均为13.1个月。所有患者均发生≥1次TEAE。导致Sonrotoclax停用暂停和剂量减少的TEAE分别为14%，10%和14%。无TLS发生。

图3. R/R AML患者缓解率

唐菲菲教授点评

AML的发病率与年龄相关，年龄≥60岁的患者发病率显著上升。老年患者预后差，5年OS率仍不足20%⁷。维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）的治疗方案凭借相较于HMA单药或低剂量阿糖胞苷更高的缓解率及生存获益，已成为国内外AML指南在老年不适合强化疗患者的首选治疗方案，并在临床中得到广泛应用。然而，在临床研究中维奈克拉联合AZA两药方案的CR率为37%，CR/CRi率66.4%。仍有进一步提高的空间。维奈克拉与阿扎胞苷联合治疗，75%的患者报告了严重不良反应，因不良反应终止给药，暂停给药和降低剂量的患者分别为21%，61%和12%⁸。由于治疗相关的严重不良事件及其导致的剂量中断/减量等发生率高也提示现有的Bcl-2抑制剂仍存在待优化的空间⁹。

Sonrotoclax是第2代高选择性、强效的BCL-2抑制剂，在临床前试验中Sonrotoclax对BCL-2蛋白半抑制浓度（IC50）低于一代BCL-2抑制剂10倍以上。此外Sonrotoclax半衰期更短（大约4.5小时），这意味着可更灵活地探索快速剂量递增计划，避免药物累积和脱靶引起的毒性风险¹⁰。103研究目前正在全球开展，此次EHA中报道了AML患者的初步研究结果，已经显示出了较好的临床抗肿瘤活性和安全性数据。在探索最佳剂量和用药时间的过程中，展现出与维奈克拉相当疗效数据，并且在一些队列中展现出比维奈克拉现有数据更高的缓解率，如160mg qd ×10天的用药方案，CR为50%，CR/CRi为75%。TN AML队列和R/R队列中因TEAE暂停用药及终止治疗的数量均少于维奈克拉历史数据。Sonrotoclax更短的半衰期避免药物蓄积，有希望减少因为AE导致的剂量减低与停药。相信随着更多患者完成入组与随访，未来将有更加值得期待的数据出现，也将为AML患者带来更多获益。同时也期待Sonrotoclax未来能有更多创新的试验方案，为AML的治疗带来新突破。

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