多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性血液病，目前仍无法治愈，大部分患者面临复发难治困境。以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的方案已成为MM治疗方案的重要组成，可实现较高的生存获益。卡非佐米是第二代PI，目前已获批联合来那度胺、地塞米松（KRd）用于复发/难治性MM（RRMM）的治疗。KRd方案可显著提高RRMM患者的生存率，但关注疗效的同时，也需要关注其安全性数据。近期，2024年欧洲血液学会（EHA）年会在其官网上发布了一项研究摘要，旨在评估KRd联合方案在亚洲RRMM患者中的心血管不良事件（CVAE）。值此之际，医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院高文教授结合相关诊疗经验，深入解读临床研究数据，并分享RRMM治疗进展。

医脉通：近年来，随着新药的广泛研发与应用，改善了MM患者的生存及预后，但MM目前仍是一类无法治愈的疾病，患者面临复发难治困境，请您结合临床实践，谈谈当前RRMM的治疗现状及面临的挑战？

高文教授：近几年来，MM治疗领域新药和新治疗方案不断涌现，PI、免疫调节剂（IMiD）、CAR-T细胞疗法、单克隆抗体、双特异性抗体等新药的出现，为MM患者提供了更多的治疗选择。且随着自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，MM患者生存期显著延长。

卡非佐米作为首次复发MM的基石药物，其治疗RRMM已获得众多国内外指南的一致推荐，成为RRMM患者的优选治疗方案。ASPIRE研究1是一项随机、开放、多中心、Ⅲ期研究，旨在评估KRd对比Rd治疗RRMM的疗效和安全性。它对KRd和Rd治疗RRMM的疗效和安全性进行了比较。研究结果显示，在Rd方案的基础上加用卡非佐米可进一步改善RRMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且毒性可控的。尽管众多新型疗法在RRMM中表现出显著疗效，但血液学不良事件（AE）、CVAE、肾脏AE等可能影响患者的治疗依从性与生活质量，但其对长期生存是否有影响仍需临床研究数据来证实。

医脉通：药物相关AE是影响MM治疗效果和患者生活质量的重要因素，管理和减轻AE尤为重要。在RRMM的治疗过程中，有哪些治疗相关的不良事件值得关注？

高文教授：周围神经病变（PN）是第一代PI的常见AE，可能导致减量、延迟甚至停止治疗²。与第一代PI相比，第二代PI卡非佐米的PN发生率低，但需注意其对心血管系统的毒副作用³。

IMiD同PI均为MM治疗基石药物，可与诸多新药进行联合，目前对双抗、抗CD38单抗、CAR-T细胞疗法与PI、IMiD的联合方案探索正如火如荼地展开，IMiD常见相关AE为骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）。IMiD还与静脉血栓栓塞发生风险增加相关，在治疗中，首先要谨慎联合应用可能增加血栓风险的细胞毒性药物、地塞米松等药物⁴，其次可能还需应用一些预防性的抗血栓药物，以降低静脉血栓栓塞发生率。

单克隆抗体相关AE主要为输注相关反应（IRR）、感染、中性粒细胞减少和血小板减少症等³。

目前临床中应用较多单抗为达雷妥尤单抗，其IRR发生率较高，主要发生于首次输注，若再次应用达雷妥尤单抗的间隔时间较长，患者也有一定的概率发生IRR。一旦患者发生IRR，临床上首先要立即停药，并给予相应临床处理，以确保患者安全。

对于双特异性抗体的临床探索目前较多，研究发现中性粒细胞减少及感染是接受CD20/CD3双抗治疗后发生率和危险性仅次于CRS的不良反应⁴。

虽然以上新型药物为MM患者带了新的选择，但仍存在相关AE需要临床特别关注。所以在用药选择时，临床医生需充分了解患者与药物，为不同患者选择合适的治疗方案。此外，还需加强随访，及时发现AE相关症状体征，通过实验指标早期识别，并给予正确临床处理。

医脉通：既往研究显示卡非佐米有助于改善RRMM患者的PFS，为此类患者带来生存获益，但关注疗效的同时，也需要关注其安全性数据。在今年EHA年会发布了一项真实世界研究，旨在评估KRd联合方案治疗亚洲RRMM患者中CVAE发生情况，其结果备受关注，能否请您深入解读其临床数据，谈谈KRd联合方案的安全性？

高文教授：ASPIRE研究¹结果已证实KRd方案显著提高RRMM的疗效，尤其在生存数据方面，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均优于Rd方案治疗组。安全性方面，高血压为KRd治疗组最常见的CVAE。一项来自韩国的真实世界研究5评估了亚洲RRMM患者接受KRd治疗后CVAE的发生率、危险因素及生存情况。患者中位年龄为63岁。KRd治疗中位9个月（范围0-36个月）后，16%的患者出现CVAE。但因此导致卡非佐米剂量减少和停药的患者比例仅4%。单因素分析显示，在年龄≥75岁、ECOG评分≥3分、肌酐清除率<30ml/min、血红蛋白<8g/dL、糖尿病、高血压、基础心脏病、脑血管疾病、既往硼替佐米、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺治疗、ASCT等影响心血管事件发生的因素中，高血压是唯一显著影响KRd治疗后CVAE发生的因素（优势比=1.877，95% CI：1.025 ~ 3.440，P=0.041）。在研究队列中，KRd治疗后发生的CVAE未影响PFS或OS5。

医脉通：能否请您结合这一研究结果和临床实践，谈谈您中心应用KRd方案治疗MM的CVAE发生率？如何预防和管理这些CVAE？

高文教授：自卡非佐米上市后，临床上选择了诸多不同的药物联合卡非佐米治疗MM，较为常用的有Kd和KRd方案。对于临床上特别关注的CVAE，这两种方案应用后发生率并非特别高。

对于临床医生而言，主要应从以下几方面识别和管理可能发生的CVAE：

1. 患者基线是否存在不可控制的高血压；

2. 患者治疗前是否存在心衰；

3. 是否存在新发且未得到控制的CVAE，如冠心病、新发未得到控制的心律失常等。

对于以上3类患者，临床医生需待患者基础心血管事件得到控制后，再根据患者状况决定是否应用卡非佐米。

另外，治疗过程中要监测BNP、NT-proBNP情况，若接受卡非佐米方案治疗后出现NT-proBNP升高，尤其是进行性快速升高，则需警惕是否与卡非佐米有关，此类患者可能需暂时停药观察，待降至基线水平可考虑应用或先减量应用，若未再出现NT-proBNP升高，可考虑恢复标准剂量卡非佐米治疗。通过早期临床基线识别、治疗过程随访及对症处理等处理，可更好地预防和管理CVAE。

高文 教授

北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导

北京医学会血液专业委员会委员

北京医学会血液专业委员会青委副主任委员

亚洲骨髓瘤网委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

中华血液学杂志通讯编委

目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗

主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金

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