系统性轻链（AL）型淀粉样变性具有非特异性症状且临床表现异质性较强，其诊疗存在较多延迟现象，影响患者的生活质量，甚至导致死亡。既往AL型淀粉样变性的治疗多参考基于硼替佐米的多发性骨髓瘤治疗方案，但仍存在较大的临床未满足需求，研究者对于新方案的探索从未停止。近年来，随着单克隆抗体等免疫疗法的出现，AL型淀粉样变性患者生存率较前有所提高。2024年6月13日至16日，第29届欧洲血液学会（EHA）年会已在西班牙马德里圆满落幕，AL型淀粉样变性领域相关研究备受关注，本文精选了大会上该领域治疗最新进展，以飨读者！

流行病学与临床现状

Poster #925

研究显示，近50%真实世界AL型淀粉样变性患者根据入排标准会被排除在前期III期临床试验之外，排除在外的各心脏分期患者预后均较差¹。

ReAL登记处收集了2004年至2021年1726例新诊断AL型淀粉样变性（NDAL型淀粉样变性）患者，评估不符合III期临床试验纳入标准的比例以及共同排除标准对总生存期（OS）的影响。结果显示，中位随访34个月，近50%（I-IIIa期占36%）患者至少符合一项Ⅲ期研究的排除标准，相较于符合入组标准的患者，其中位OS显著更短（10个月 vs 79个月，P<0.001），即使排除心脏分期为IIIa期患者进行分析，其预后仍更差（21个月 vs 78个月，P<0.001）。提示临床试验应扩大入组范围提高包容性，以确保研究结果更具有代表性。

Poster #1990

TriNetX数据显示，AL型淀粉样变性肾脏受累患者存在高度未满足需求²。

美国TriNetX数据库收集265例于2016年7月至2023年6月接受含硼替佐米（Btz）或达雷妥尤单抗（Dara）方案治疗的AL型淀粉样变性肾脏受累患者，旨在评估其生存结局。各治疗方案比例如下：Btz为主（60%）、Dara为主（8.3%）、Btz +Dara（31.7%）。结果显示，患者缓解深度有限，且疾病进展较快，1年后17%患者发生疾病进展，其中9%进展为终末期肾衰竭。所有患者2年OS率为77%，53.9%患者1年内获得肾脏缓解，仅1.7%患者实现了蛋白尿完全缓解（CR）。62例以Btz为基础治疗（后续未Dara治疗）者，肾脏CR/非常好的部分缓解（VGPR）率为32.2%，而59例Btz +Dara治疗者肾脏CR/VGPR率较高为44.1%。这些发现表明合并肾脏受累的AL型淀粉样变性患者存在高度未满足需求。

预后因素和生物标志物

Poster #921

监测心脏应答动力学对NDAL型淀粉样变性至关重要，对于获得早期VGPR的患者，在12个月内获得心脏PR者预后更好³。

一项回顾性研究纳入201例NDAL型淀粉样变性患者，旨在评估治疗后3个月内获得VGPR患者的心脏应答动力学。结果显示，治疗后24个月，心脏CR率、VGPR率和PR率分别为22.2%、40.5%和21.4%。获得心脏PR患者预后与获得CR和VGPR者相当，而明显优于无应答者。基于达PR的时间维度分析，于12个月内获得PR患者其预后优于在第13-24个月期间获得PR者（P=0.0063）。本研究强调了监测心脏应答动力学的重要性，在早期获得高质量血液学缓解的患者，应及早在12个月内实现心脏PR。

Poster #986

CTCs的存在与AL型淀粉样变性患者未获得MRD阴性的高风险相关⁴。

一项研究纳入179例NDAL型淀粉样变性患者，使用二代流式细胞学评估循环肿瘤细胞（CTCs）对其预后影响。中位随访24个月，在近60%（106例）AL型淀粉样变性患者中可检测到CTCs，其存在与较高水平的乳酸脱氢酶、血清受累游离轻链（iFLC）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和骨髓浸润相关。相较于未检出患者，基线可检测到CTCs患者未获得微小残留病灶（MRD）阴性的风险高4.2倍（达MRD阴性的中位时间显著更长，未达到 vs 13个月，P<0.0001）。

AL型淀粉样变性进入Dara治疗时代

Poster #953

EMN22研究显示，IIIb期NDAL型淀粉样变性患者接受Dara单药治疗可获得深度且持久的血液学和心脏缓解，且安全性可控⁵。

AL型淀粉样变性晚期心脏受累（Mayo IIIb期）患者预后较差，中位OS不足4个月，早期死亡率高。EMN22是一项II期、多中心、开放标签研究，纳入40例IIIb期NDAL型淀粉样变性患者，旨在评估Dara单药的有效性和安全性。

结果显示，截至随访日期，4例（10%）患者继续治疗，26例（65%）患者停止治疗，10例（25%）患者完成了2年的治疗。中位随访10.3个月，Dara给药的中位次数为18.0次，中位治疗持续时间为6.6个月。6个月OS率（主要终点）为65.0%，总体中位OS为10.3个月。3个月和6个月时的总血液学缓解率（ORR，≥PR）分别为70.0%和77.5%。12个月时，4例（10%）患者获得心脏PR，12例（30%）患者获得VGPR，4例（10%）患者获得CR。安全性方面，32例患者发生严重不良事件（SAE）。

与历史数据相比，Dara单药治疗改善了IIIb期NDAL型淀粉样变性患者总体和6个月的OS率，可为患者带来深度且持久的血液学和心脏缓解，同时未观察到新的安全信号。未来探索Dara联合其他AL型淀粉样变性治疗方法有望进一步改善此类超高危患者的临床生存结局。

Poster #993

AL型淀粉样变性患者接受DId治疗可实现较高缓解，血液学≥VGPR率为80%，心脏和肾脏缓解率分别为75%和73%⁶。

一项单中心、开放标签I期研究，旨在评估Dara、伊沙佐米和地塞米松（DId）方案在AL型淀粉样变性患者中的有效性和安全性。研究纳入20例患者（包括14例既往未接受治疗患者和6例既往接受治疗患者），接受最多12个周期（每28天为1个周期）DId治疗，Dara最初为静脉注射（16 mg/kg），后给药方案调整为皮下注射（1800 mg固定剂量）。伊沙佐米在第1、8和15天给予4 mg，地塞米松在第1周期给予20 mg/周，后根据患者耐受性自第2周期起增加到40 mg/周（图1）。关键终点包括血液学缓解率和器官（心脏和肾脏）缓解率。随访截止日期为2023年12月18日。

图1. 研究治疗流程

结果显示，共有11例（55%）患者完成了12个治疗周期，5例患者因接受自体造血干细胞移植早期停止治疗。总血液学缓解率（≥PR率）为100%，≥VGPR率为80%，CR率为15%（表1）。中位获得血液学VGPR时间为28天。8例可评估患者的心脏缓解率为75%，11例肾脏受累患者的肾脏缓解率为73%。在6例既往接受过治疗的患者中仍有相近的疗效，≥VGPR率达100%。

表1. DId治疗达最佳血液学缓解情况

安全性方面，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）是呼吸困难、恶心、贫血、血小板减少和低蛋白血症。最常见的3/4级TEAEs为淋巴细胞减少、肺部感染、高血压、贫血、肢体水肿和血小板减少。5例患者出现周围神经病变，均为1- 2级。

综上，DId治疗AL型淀粉样变性患者具有可预期且可控的AE特征，初步疗效显示可快速实现较高的血液学深度缓解以及心脏、肾脏缓解，该结果支持使用DId方案作为AL型淀粉样变性的治疗选择。

PB #2762

AL型淀粉样变性患者一线治疗接受基于Dara+PI的治疗方案可改善血液学缓解和器官缓解，带来更深入、更快的应答，即使是在III-IV期患者中，也可转化为PFS获益⁷。

AL型淀粉样变性预后具有异质性，尤其是III-IV期患者预后生存极差。抗CD38单抗Dara的出现，改变了其治疗模式。

一项观察性和回顾性研究纳入1999年至2023年在萨拉曼卡接受治疗的90例AL型淀粉样变性患者，分为接受化疗组和新药治疗组（蛋白酶体抑制剂[PI]/免疫调节剂[IMiD]和Dara+PI）治疗，旨在评估其血液学缓解、器官缓解率和无进展生存期（PFS）是否得到改善。

25例（27.8%）患者接受化疗；44例（48.9%）接受基于PI/IMiD的方案；18例（20.0%）接受基于Dara+PI的方案；1例（1.1%）接受Dara单药治疗；2例患者未接受任何治疗（2.2%）。

结果显示，相较于PI/IMiD组和化疗组，接受基于Dara+PI方案治疗的血液学缓解率（100% vs 77.3%[P=0.027] vs 60.9%[P=0.003]）和CR率（66.7% vs 36.4%[P=0.034] vs 13%[P=0.001]）显著更高、获得血液学缓解的时间显著更短（28天 vs 72天 vs 95天，p＜0.001）、器官缓解率更高（61.1% vs 50%[P=0.428] vs 39.1%[P=0.166]）、PFS更长（截至随访时仍未达到 vs 18个月[P=0.084] vs 6个月[P=0.023]），这些优势在III-IV期患者中也有明显体现。

综上，AL型淀粉样变性患者一线接受基于Dara+PI方案治疗可改善血液学缓解和器官缓解，带来更深入、更快的应答，即使是在III-IV期患者中，也可转化为PFS获益。

PB #2785

CARES研究评估CAEL-101联合CyBorD±Dara治疗晚期AL型淀粉样变性的有效性和安全性，研究正在进行中⁸。

目前AL型淀粉样变性的治疗方法大多是减少游离轻链，但缺乏去除器官中淀粉样蛋白沉积的治疗方法。CAEL-101是一种单克隆抗体，可结合异常折叠的轻链，以促进去除淀粉样蛋白原纤维。一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究，纳入了406例NDAL型淀粉样变性合并晚期心脏受累（Ⅲa、Ⅲb期）的患者以2：1被随机分配至CAEL-101组和安慰剂组，主要研究终点是达到全因死亡率的时间。对于IIIa期患者，中位年龄为66岁，NT-proBNP、超敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）和累及/未累及dFLC的中位数分别为3898ng/L、79ng/L和299 mg/L；对于IIIb期患者，中位年龄为68岁，NT-proBNP、hs-cTnT和dFLC的中位数分别为14685ng/L、138ng/L和343mg/L。

CARES研究纳入406例晚期AL型淀粉样变性患者，是迄今为止最大的前瞻性研究和首个针对IIIb期患者的全球III期研究。该项研究将继续进行，直至达到预先设定的死亡事件数。

Poster #949

在以Dara为基础的一线治疗时代，AL型淀粉样变性患者二线治疗仍有三分之二患者可获得≥VGPR，生存结局良好，18个月OS率近90%⁹。

ANDROMEDA研究已确立了Dara、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（Dara-VCD）作为AL型淀粉样变性患者一线标准疗法，≥VGPR率为80%，然而约三分之一患者需接受针对浆细胞克隆的二线治疗，但各治疗方案的患者比例及其生存结果尚未可知。一项单中心、回顾性队列纳入100例在2018年1月-2023年12月接受含Dara方案一线治疗的AL型淀粉样变性患者，旨在评估真实世界中一线Dara治疗后需要接受二线治疗患者的生存结局。

在100例患者中，91例接受了Dara-VCD一线治疗。中位随访24.8个月，34%患者需要二线治疗，主要原因为反应不佳，未有患者因毒性而启用二线方案。在17例（50.0%）患者中，以最常用的二线治疗方案（维奈克拉）为基础。可评估患者为32例，其中21例（65.6%）患者达到≥VGPR。22例可进行心脏缓解评估患者中，一半的患者可获得心脏缓解。5例可评估者中2例获得肾脏缓解。二线治疗中位随访18.3个月，中位无事件生存期（EFS）和OS均未达到，18个月EFS率和OS率分别为63.3%和87.5%。

综上，在一线Dara-VCD治疗时代，有三分之一患者后续进入二线治疗，仍可获得较好的疗效且生存结局良好，迫切需要对Bcl-2抑制剂和双特异性抗体等新药进行前瞻性研究。

Poster #933

Belantamab mafodotin单药治疗RR AL型淀粉样变性累及心脏患者疗效良好，安全性可控¹⁰。

一项前瞻性、开放标签、多中心、II期EMN27研究，纳入36例复发难治性AL型淀粉样变性（RR AL型淀粉样变性）（Mayo心脏I-IIIa期，既往中位治疗线数为3线）成人患者，旨在评估Belantamab mafodotin的疗效和安全性。belamaf中位治疗次数为3（1-8）次，中位延迟给药天数为21（7-128）天。中位随访13个月，≥PR率和≥VGPR率分别为51.4%和31.4%，其中既往接受过Dara治疗患者，疗效相当，≥PR率和≥VGPR率分别为50%和34.6%。至首次≥PR和≥VGPR的中位数时间分别为0.5和1.4个月。23例（65.7%）患者发生≥3级AE，其中15例（43%）出现≥3级眼部疾病。3例（9%）患者发生致死性AE，但均与Belantamab mafodotin无关。

Poster #848

研究发现AL型淀粉样变性中miRNAs调节新型信号通路，有望成为FDA批准的药物靶点¹¹。

AL型淀粉样变性患者中，MicroRNAs（miRNAs）分子参与调节MAPK、PI3K-AKT等生物通路。与MM或健康对照组相比，其骨髓样本中，miRNAs表达上调，调控肿瘤抑制因子PTEN，导致PI3K途径被激活。使用PI3K抑制剂Idelalisib治疗后，pAKT水平下降、细胞活力减弱且轻链分泌受到抑制。同时也发现，pERK蛋白表达上调，MEK抑制剂（Cobimetinib）可抑制pERK的表达，使其靶基因和细胞活力降低。这些发现揭示了AL型淀粉样变性中由miRNAs介导的非DNA突变相关的新机制，可能有助于使用FDA批准的药物制定更具体的治疗方案。

总结

当前，AL型淀粉样变性患者的治疗仍存在高度未满足需求，随着免疫治疗时代的到来，特别是Dara的出现，为AL型淀粉样变性患者带来新的治疗选择。2024 EHA年会公布了关于AL型淀粉样变性领域的最新进展，包括基础研究与临床研究，夯实了Dara在其中的治疗地位，有望开创免疫治疗领域的新篇章，进一步提高AL型淀粉样变性患者的生存获益。

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