费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）占成人ALL总发病率的20％～30％¹，传统化疗的效果不尽人意，患者预后差²。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，开启了血液肿瘤分子靶向治疗的全新时代，为Ph+ ALL患者带来了新的希望。

在近期召开的第29届欧洲血液学会（EHA）年会上，众多Ph+ ALL领域前沿进展公布。为此，医脉通特别邀请了中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、四川大学华西医院牛挺教授在EHA现场进行深度圆桌对话，聚焦本次EHA大会中Ph+ ALL的一线治疗进展，探索未来我国Ph+ ALL的治疗方向。

Q1：近年来我国Ph+ ALL治疗领域快速发展，您作为我国白血病治疗发展的引领者，在白血病治疗领域有着极深的造诣。能否请您介绍下目前我国Ph+ ALL的整体治疗策略、临床有哪些未被满足的需求以及未来治疗的发展趋势？

王建祥教授：Ph+ ALL是一种常见的白血病类型，过去认为这种类型的白血病预后比较差，容易复发，生存期较短，基于临床研究结果制定了《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南》³、《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》¹、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》等指导临床治疗⁴。如今，TKI已成为Ph+ ALL治疗中非常重要的药物。

三代TKI用于Ph+ ALL的治疗，增强了对酪氨酸激酶抑制作用，克服了基因突变所带来的耐药，并可降低化疗的强度，未来有望进一步缩短治疗的时限。其中，三代TKI泊那替尼已经于2024年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准与化疗联合用于新诊断Ph+ ALL的一线治疗，中国国家药监局药品审评中心也已受理泊那替尼治疗的慢性粒细胞白血病（CML）和Ph+ ALL的上市申请，也就意味着我国Ph+ ALL的治疗将迎来治疗新选择。

近年来随着免疫治疗的发展，TKI与免疫疗法的联合使用使无化疗治疗成为可能，特别值得注意的是，MD安德森癌症中心的最新研究显示，泊那替尼联合免疫治疗可取得较好临床疗效，一些未接受移植的患者也可获得良好生存⁵，值得进行后续研究来验证这一重磅进展。

Q2：近年来ALL治疗领域蓬勃发展，新的治疗方法使患者有了更多的选择。请分享临床如何为患者制定个体化治疗方案？

马军教授：Ph+ ALL是一种高侵袭性、高度危险的疾病，过去主要以化疗为主。年龄较大患者接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的可能性很小，缺少更有效的治疗方案。近20年来，TKI、单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器（BiTE药物）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等方案不断涌现，其中以TKI为基础的治疗改善了Ph+ ALL的长期管理。目前，临床应根据分子检测结果和治疗反应等情况为患者进行个体化的治疗。

对于中枢神经系统（CNS）侵犯的患者：Ph+ ALL患者CNS侵犯比例较高，而泊那替尼是唯一一个可以通过血脑屏障（BBB）的三代TKI药物。泊那替尼可在根源上抑制CNS侵犯，与鞘内注射药物一起协同预防CNS侵犯，从而降低CNS的发生率^6,7。

对于年龄较大（如≥65岁）、合并症较多（糖尿病、高血压等）的患者：可采用TKI联合糖皮质激素或降低强度的方案诱导治疗2，或选择较强的TKI。

对于诱导治疗后微小残留病（MRD）阴性患者：可行allo-HSCT2。

对于诱导治疗后MRD阳性患者：可采用BiTE药物、抗体药物偶联物（ADC）或CAR-T细胞疗法清除MRD再行allo-HSCT2。

Q3：TKI联合化疗是目前获国内外指南推荐的Ph+ ALL的一线治疗策略，请问在本次EHA大会中关于新一代TKI联合化疗一线治疗Ph+ ALL取得了哪些新进展？

牛挺教授：本次EHA大会中，有多项报告显示三代TKI在Ph+ALL治疗中可改善患者的缓解和生存情况。PONALFIL 2期临床试验的4年随访研究⁸，共纳入了30例新诊断的Ph+ ALL成年患者，接受了泊那替尼与标准诱导和巩固化疗（CHT）联合治疗，并于allo-HSCT后接受泊那替尼治疗，结果显示：经泊那替尼（30mg/d）和标准诱导CHT后，均达到细胞学完全缓解（CR），诱导和巩固后完全分子学反应（CMR）率分别为47%和71%；移植前未见复发，86.7%的患者接受了allo-HSCT，从治疗开始到移植的中位时间为5.7个月；4年OS率为92%，4年无事件生存（EFS）率为66%。由此可以看出，泊那替尼联合CHT与allo-HSCT可以使新诊断的Ph+ ALL成年患者实现长期生存，给临床增加了信心。

此外，南方医科大学南方医院的一项研究⁹，纳入了31例新诊断的Ph+ ALL患者，接受TKI联合儿科化疗方案（n=19）或BiTE （n=12），中位随访16个月，结果显示：TKI+化疗队列的1年OS率、EFS率分别96.2%、71.5%，TKI+BiTE队列的分别为100%、90.0%。可以看出，TKI联合儿科化疗方案或BiTE均具有良好的临床疗效，尤其是TKI+BiTE组的生存期更长。

Q4：无论是联合化疗/免疫治疗，TKI始终是Ph+ ALL治疗的基础，随着多代TKI的可及，能否请您结合临床实践谈谈TKI的选择策略？

王建祥教授：从分子学反应的强度来看，三代的TKI联合化疗相较于一代、二代TKI CMR率提高；从无化疗的追求来看，三代TKI联合BiTE，可实现无化疗治疗且结果良好，有助于未来进一步追求无化疗时代。此外，除了考虑疗效因素外，也要考虑到安全性的数据。

泊那替尼的随机3期研究¹⁰，对比了泊那替尼（30 mg/d）或伊马替尼（600 mg/d）联合低强度化疗治疗新诊断的Ph+ ALL成年患者（n=245例）的疗效和安全性，其中泊那替尼的剂量在实现MRD阴性完全缓解后减至15 mg。结果显示：泊那替尼组MRD阴性完全缓解率显著高于伊马替尼组（34.4% vs 16.7%, P=0.002）；伊马替尼组EFS为29个月，泊那替尼组未达到，两组安全性相当。此研究启示我们，在新诊断的Ph+ALL患者中，泊那替尼反应好，即缓解质量高，将会改善患者长期的生存。

Q5：无化疗方案是近年来领域探索的热点，本届EHA大会公布了一项中国苏州大学附属第一医院的回顾性研究，请您详细解读一下此研究的最新进展。

牛挺教授：此项回顾性研究¹¹，纳入了2021年6月至2023年12月在中国苏州大学附属第一医院接受BiTE+TKI治疗的新诊断（ND）的Ph+ ALL（n=13）、ND Ph样ALL（n=1）、复发Ph+ ALL（n=3）和复发Ph样ALL患者（n=2），结果显示：在ND队列中（n=14），BiTE+TKIs治疗1个周期后，9/10的可评估患者CR和MRD阴性，1例患者部分缓解（PR），8/14的可评估患者CMR。目前，13例患者持续的血液学缓解；10例未选择allo-HSCT患者的中位缓解持续时间（DOR）为10个月；中位随访13个月，OS率为100%，DFS率为91.7%；无患者因为严重AE而导致中断治疗。此研究提示，TKIs+BiTE将为我国Ph+ ALL患者提供安全有效的一线治疗选择。

Q6：无化疗策略为Ph+ ALL开辟了新治疗途径，请您谈谈无化疗方案在我国的应用前景。

马军教授：近二十年来，无化疗方案在血液淋巴系统肿瘤治疗中进展的非常迅速，尤其在白血病方面显示了非常优效的结果。近期一项单中心、单臂2期研究验证了泊那替尼+BiTE无化疗治疗的疗效及安全性5。此研究共纳入了90例新诊断或复发或难治性成人Ph+ ALL或CML患者，口服泊那替尼30 mg联合BiTE治疗，然后进行泊那替尼单药维持治疗，结果显示：在可评估的新诊断的Ph+ ALL患者中，87%达到CMR。相信泊那替尼适应症获批后可为我国Ph+ ALL开展无化疗治疗提供新选择。此外，三代TKI泊那替尼可通过BBB，协同预防CNS侵犯^6,7，且对于一代、二代TKI耐药的复发难治的患者，及T315I突变的患者是非常好的选择¹²，这是未来重要的探索方向，期待在泊那替尼上市后，期待可以进行更多新适应的研究。

Q7：中国国家药监局药品审评中心已受理泊那替尼治疗CML和Ph+ ALL的上市申请，请三位教授谈一谈泊那替尼在未来中国Ph+ ALL治疗领域的应用前景/实际体验/治疗建议？

王建祥教授：马军教授、牛挺教授都分享了泊那替尼在Ph+ALL治疗中的研究的进展，给患者带来了获益，给治疗带来了改观。中国国家药监局药品审评中心已经受理泊那替尼治疗CML和Ph+ ALL的上市申请，上市之后将会成为治疗Ph+ ALL强有力的新武器，也可以预判到我们治疗的理念、治疗的选择都会发生比较大的变化。未来还有很多工作要做，希望可以与各位同道互勉，将Ph+ ALL的管理做的更好、更完善、更长久，使得我国的Ph+ ALL从一种高危疾病转变为一种低危，甚至可以治愈的疾病！

马军教授：王建祥教授基本说出了临床医生的心里话，对泊那替尼也有几点期待：第一点是能尽快的进入医保；第二点，能给予价格上的优惠，让更多中国患者能享受到和国际上一流的治疗方案；第三点，应对扩大适应症进行深入探讨，了解以TKI为基础的无化疗方案，实现生命至上，让更多患者获益！

牛挺教授：泊那替尼作为全球First-in-Class的三代TKI，临床试验以及上市之后的相关研究都展示了其在Ph+ ALL中的临床应用前景，相信基于中国相关的研究数据以及真实世界中的使用经验，获批之后可能会造福更多的中国的患者。也期望相关学会在泊那替尼上市后可以制定相关指南或共识，指导其临床应用，将其真正用到该用的患者身上！

王建祥 教授

教授，主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家

国家血液系统疾病临床医学研究中心主任

卫生部突出贡献青年专家，政府特贴专家

中国医学科学院北京协和医学院首批长聘教授

国家百千万人才工程国家级人选

中华医学会血液学分会第十届主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长、血液科医师分会副会长等职务

天津授衔专家、海河医学学者、首届天津名医、获天津市“十佳”医务工作者、“中国好医生”月度人物

从事血液病临床与基础工作多年，对各种血液病的诊治具有丰富的临床经验，现主要从事白血病及血液肿瘤的临床与基础研究

马军 教授

主任医师、教授、博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

白血病·淋巴瘤杂志 总编辑

原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员

原中华医学会血液学分会副主任委员

牛挺 教授

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国医药教育协会血液专委会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心外聘专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组专家

四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员

四川省干细胞技术与细胞治疗协会血液学分会会长

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