异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是目前恶性血液病、重症骨髓衰竭性疾病重要甚至唯一的治愈手段。而慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是allo-HSCT后主要并发症之一，可导致患者口腔等多个组织发生炎症和纤维化，严重影响患者生活质量。甲磺酸贝舒地尔作为一种口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，具有抗炎和抗纤维化双重作用，或可为改善口腔cGVHD患者生活质量提供新希望。

2024年6月13日-6月16日，第29届欧洲血液学协会（EHA）年会于西班牙马德里召开。本届大会聚焦血液领域，公布甲磺酸贝舒地尔对cGVHD治疗相关进展。基于此，医脉通汇总整理相关内容，以期为口腔cGVHD临床治疗提供参考。

口腔cGVHD是影响患者生活质量重要因素之一，但临床治疗仍存未尽之需

cGVHD是allo-HSCT后，受者在重建免疫过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征，可累及全身任何一个或多个器官¹，其中，口腔是cGVHD累及的器官之一，发生率可达45%-83%，常见的受累组织包括黏膜、唾液腺及牙周组织，主要表征包括口腔扁平苔藓样变、红斑、口干、齿龈炎、黏膜炎及黏液囊肿等。口腔cGVHD可影响患者进食和日常生活，长期未控制的口腔cGVHD还可能发展为化脓性肉芽肿、疣状黄瘤，甚至鳞状上皮癌等恶性病变^1,2。2024年欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会一项横断面研究显示，cGVHD患者疾病负担随cGVHD严重程度加剧而增加，生活质量随cGVHD严重程度加剧而降低，且多因素分析显示，口腔症状与SF-36躯体健康总评分及EQ-5D效用指数值呈负相关，影响患者生活质量³。及时、有效地治疗口腔cGVHD有利于提高患者生活质量，甚至延长其寿命²。

着眼口腔cGVHD治疗方向：免疫介导的唾液腺功能障碍与cGVHD患者口腔干燥、吞咽困难等症状相关，同时，口腔纤维化导致的咀嚼功能障碍会限制患者活动，影响口腔功能⁴，因此，口腔cGVHD治疗应同时兼顾免疫稳态恢复和纤维化逆转。然而，既往cGVHD治疗药物主要集中在抑制免疫反应，无法同时兼顾cGVHD和移植物抗白血病的分离、免疫稳态的恢复及纤维化的预防，且会加剧免疫缺陷风险⁵，口腔cGVHD治疗现状仍不容乐观。本届EHA年会一项回顾性研究也提示，近50%的口腔cGVHD患者疾病状况未得到改善⁶，表明既往治疗方案对口腔cGVHD疗效有限，寻求更加有效的口腔排异治疗策略至关重要。

甲磺酸贝舒地尔逆转口腔纤维化，患者客观缓解率高达76%

ROCK2抑制剂在重建免疫平衡的同时，能阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡⁷，从而有效逆转组织纤维化^8,9。甲磺酸贝舒地尔作为一种新型的口服ROCK2抑制剂，可同时靶向cGVHD的炎症和纤维化过程（图1），动物研究显示，发生纤维化的小鼠在接受甲磺酸贝舒地尔治疗2周后，胶原蛋白沉积减少、纤维化间隔减少、平滑肌肌动蛋白+肌成纤维细胞减少，提示经甲磺酸贝舒地尔治疗后小鼠纤维化程度降低，表明甲磺酸贝舒地尔可逆转纤维化¹⁰，实现双重改善。

图1.cGVHD发病机制及对应的干预策略

多项临床研究已证实甲磺酸贝舒地尔治疗获益：ROCKstar研究对既往接受多线治疗、且累及口腔等多个器官的cGVHD患者给予甲磺酸贝舒地尔治疗，结果显示，整体患者客观缓解率（ORR）高达76%，表明甲磺酸贝舒地尔可缓解包括口腔在内的多种器官受累¹¹；同时，ROCKstar研究伴随研究深度聚焦口腔cGVHD，纳入的20例口腔cGVHD患者在经过甲磺酸贝舒地尔治疗后，14/20例患者获得部分缓解/完全缓解（PR/CR），印证甲磺酸贝舒地尔对口腔cGVHD的治疗获益，且该研究中57%和64%的患者口腔黏膜和唾液腺活检显示达PR/CR，患者免疫细胞数量明显下降，口腔黏膜中I型和III型胶原蛋白含量降低，表明甲磺酸贝舒地尔在改善口腔cGVHD临床症状的同时，也可在病理生理上抑制异常炎症、逆转纤维化¹²；此外，KD025-208研究长期评估还提示，甲磺酸贝舒地尔长期持续治疗可进一步改善口腔cGVHD症状，患者治疗结局更佳（图2）¹³。

图2.受累器官ORR随时间变化

随着更多的国家获批，更多人群数据助力甲磺酸贝舒地尔临床应用。本次EHA年会，一项来自日本的甲磺酸贝舒地尔治疗糖皮质激素依赖性/难治性cGVHD的多中心、开放标签、III期临床重磅发布，结果显示，既往接受≤3线系统治疗的中重度cGVHD患者经甲磺酸贝舒地尔持续治疗13.8个月后，最佳总体缓解（BOR）率可达85.7％，其中口腔BOR率高达72.2%¹⁴。该项研究的发布，进一步印证甲磺酸贝舒地尔可有效改善cGVHD患者口腔组织纤维化和炎症，助力患者实现更佳治疗，同时，入组人群经治≤3线也提示临床如果可以尽早、持续应用甲磺酸贝舒地尔，或可为cGVHD患者带来更多获益。

总结

cGVHD作为造血干细胞移植后的常见并发症，能够引发多器官炎症与纤维化，对患者健康状况及生活质量构成严重威胁。口腔cGVHD是最常累及的器官之一，发生率可达45%-83%，亟需得到临床有效治疗。然而，既往治疗方案对口腔cGVHD获益有限，寻求有效治疗策略仍是临床关注热点。作为高选择性ROCK2抑制剂，甲磺酸贝舒地尔能够有效减少口腔cGVHD患者组织纤维化及口腔炎症的发生，改善cGVHD症状。目前，甲磺酸贝舒地尔已在中国获批上市，成为一线治疗无缓解cGVHD患者的重要治疗选择。期待随着甲磺酸贝舒地尔的应用，更多cGVHD患者能从治疗中获益，摆脱疾病的困扰，达到更高的生活质量。

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