非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组源自B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤(NK)细胞的异质性淋巴系统过度增殖的血液肿瘤¹ 。最常见的三种源自B细胞的NHL亚型约占NHL的三分之二，它们分别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和滤泡性淋巴瘤(FL) ²。淋巴瘤的常见的治疗方法包括放射治疗、化疗、免疫治疗等。然而，大约20-30%的淋巴瘤患者会对这些疗法产生耐药性，尤其是DLBCL患者。造血干细胞移植（HSCT）是化疗后复发和难治性患者的标准治疗方法之一。但大约40%的患者不适合进行HSCT。约一半接受HSCT治疗的患者容易复发。近年来，自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法已得到广泛应用，并在B细胞恶性肿瘤治疗中显示出令人满意的疗效 ³。在今年6月13日至16日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会中，以壁报的形式公布了预防性使用地塞米松（Dex）与Axicabtagene ciloleucel(Axi-cel)治疗非霍奇金淋巴瘤与神经毒性的相关性，有望为管理接受Axi-cel治疗患者的不良反应提供新的见解⁴ 。本期特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授就预防性使用地塞米松对非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者使用Axi-cel治疗后的毒性、疗效和炎症生物标志物水平的影响结果发表真知灼见。

一项单中心研究结果：预防性使用地塞米松可降低Axi-cel治疗NHL后的3-4级神经毒性发生率

01研究设计

一项单中心回顾性研究，比较2018年10月1日至2023年11月20日期间使用和不使用Dex预防（第0、1和2天口服10毫克）治疗非霍奇金淋巴瘤的情况。使用Mann-Whitney检验计算连续变量的P值，使用Fisher精确检验计算分类变量的P值。生存分析采用Kaplan-Meier方法。CRS和ICANS基于美国移植和细胞治疗学会制定的分级⁵。

02入组人群

共有28例患者在Axi-cel治疗后接受了Dex预防治疗，16例患者未接受预防治疗。Dex组与非Dex组的中位年龄（63岁 vs. 62岁）、大包块比率（18% vs. 13%）、高级别淋巴瘤百分比（71% vs. 75%）和桥接治疗利用率（均为75%）相似。Dex组中的大多数患者接受了苯达莫司汀淋巴细胞清除治疗（27/28），而非Dex组主要接受氟达拉滨联合环磷酰胺的清淋方案（15/16）⁴（表1)。

表1 患者特征⁵

03结果

Dex组和非Dex组所有级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率相似，分别为71%和69%（p=1.000），Dex组的相对严重程度（1级：46%、2级：25%、3-4级：0）和非Dex组的相对严重程度（1级：38%、2级：31%、3-4级：0）也相似。Dex组的CRS发病时间有延迟趋势（中位数为4天[范围 1-10] vs. 2天[范围 1-16]，p=0.071）4（图1）。

图1 CRS⁵

Dex组与无Dex组相比，所有级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较低（21% vs. 38%，p=0.303）且3-4级ICANS发生率也显著较低，Dex组与无Dex组分别为0例和4 例（0% vs. 25%，p=0.013）。尽管两组的ICANS发病时间中位数均为6天，但Dex组7天后发生病例数为0例，无Dex组为2例⁴（图2）。

图2 ICANS⁵

Dex组和非Dex组的总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)无统计学差异([Dex组：ORR 89%、CR 71%] vs. [非Dex组：ORR 69%、CR 56%]，均p>0.05)。Dex组和非Dex组3个月时的无进展生存期率(78% vs. 63%)和总生存期率(93% vs. 81%)无统计学差异4（表2，图3，图4）。

表2 疗效⁵

图3 PFS⁵

图4 OS⁵

Dex组和非Dex组的C反应蛋白(CRP)峰值相似(8.4mg/dL vs. 10.0mg/dL，p=0.696)，0-14天的CRP AUC也相似(14.4 vs. 16.4)。Dex组峰值较非Dex组出现得显著较晚（CRP峰值出现的中位天数：第8天vs. 第3天，p=0.004）（图5a）⁴。

图5a CAR-T输注后CRP中位数(第0天)⁵

Dex组的铁蛋白峰值（350.5ng/mL vs. 481ng/mL，p=0.10）和0-14天的AUC（2,671 vs. 4,752）在数值上较非Dex组低。两组的铁蛋白峰值均在9天后出现⁴（图5b）。

图5b CAR-T输注后铁蛋白中位数(第0天)⁵

值得注意的是，无Dex组在第0天的基线CRP和铁蛋白显著较高（均p<0.05），可能与组间清淋方案的差异有关⁴（图5a, 图5b）。

04研究结论

在这项关于Axi-cel后进行地塞米松预防的“真实世界”分析中，地塞米松预防与G3-4 ICANS显著减少相关，且与不使用地塞米松预防患者的短期疗效相当，但不影响CRS的发生率或严重程度。虽然接受地塞米松预防患者与未使用地塞米松预防患者的CRP无显著差异，但铁蛋白峰值和AUC较未使用地塞米松预防患者的低。尽管这一结果可能是因各组清淋方案的差异而产生混杂，但这些数据支持可对接受Axi-cel治疗的患者预防性使用地塞米松。

钱文斌教授点评

NHL是一组异质性淋巴增生性疾病，一线疗法类固醇和化疗的组合的疗效已得到充分证实。然而，随着新疗法的快速发展，复发/难治性(R/R)NHL的治疗仍然是一项挑战。许多新疗法通过操纵人体的自然免疫机制来识别和消灭肿瘤细胞。使用检查点抑制剂治疗霍奇金淋巴瘤(HL)取得了很大成功。然而，在NHL中效果不大²。CAR-T是针对R/R B-NHL的新兴免疫和细胞疗法之一²，在NHL 患者中显示出良好的疗效⁶。既往ZUMA-1队列6研究显示，Axi-cel回输后预防性使用Dex，3-4 CRS较低，ICANS发生率、短期疗效和CAR-T扩增与未接受预防性使用Dex相似⁵，但缺乏真实世界CAR-T治疗后预防性使用地塞米松的安全性和有效性的研究，导致实践模式各异⁴。本次大会上公布了一项真实世界研究的数据，证实预防性使用地塞米松与Axi-cel治疗非霍奇金淋巴瘤后较低的3-4级神经毒性相关，且与不使用地塞米松预防患者的短期疗效相当。虽然接受地塞米松预防患者与未使用地塞米松预防患者的CRP无显著差异，但铁蛋白峰值和AUC较未使用地塞米松预防患者的低。本研究结果可为接受Axi-cel治疗的患者预防性使用地塞米松提供依据。期待未来更多探索预防Axi-cel治疗不良反应的研究，从而改善和提高患者的生活质量。

钱文斌 教授

主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会 委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员

中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组 委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal、Cancer Communication和Lancet Hematology等国际知名刊物发表SCI论文80余篇

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，共同主编，清华大学出版社，2021年

【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年

 主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项

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