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B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）是细胞凋亡的关键调节因子，在多种血液系统恶性肿瘤中高表达。临床前和临床数据支持BCL-2抑制剂联合去甲基化药物（HMA）治疗急性髓系白血病（AML）。第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里举办。医脉通将BCL-2抑制剂治疗的最新进展整理如下，并邀请中山大学附属第三医院刘加军教授进行精彩点评。

01s65487（BCL2抑制剂）联合阿扎胞苷治疗既往未经治疗、不适合接受强化化疗的急性髓系白血病成人患者

研究方法

西班牙研究者开展了一项S65487联合AZA治疗AML的I期研究，该研究评估了S65487联合AZA的安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD）/推荐II期剂量（RP2D）。纳入标准：不适合接受强化化疗的患者，除了在前6个剂量水平允许使用HMA治疗既往的骨髓增生异常综合征之外。研究者在28天（D）中测试了S65487的三种方案（Sch）：Sch1：第1、8、15和22天给药；Sch2：第1、3、5、8天给药；或Sch3：第1-5、8-9天给药。所有患者均于第1天开始接受AZA（75mg/m²）连续7次给药，周末除外。治疗持续至疾病进展，或达到其他停药标准。

研究结果

截至2023年12月20日，该研究共纳入34例患者（56%为男性；82%的白人）。患者的中位年龄为74岁。15例为原发性AML，19例为继发性AML。中危、高危和低危细胞遗传学的发生率分别为48%、48%和4%。8例（24%）患者接受过BCL-2抑制剂（n=1）或HMA（n=7）治疗。分别有9%、12%、18%、23%和21%的患者伴有FLT3-ITD或IDH1、IDH2、K/NRAS或TP53突变。在Sch1（50和100 mg）、Sch2（133、267和533 mg）和Sch3（153和300 mg）中测试了S65487的7个剂量水平。

分别有9%、56%、21%和12%的患者发生了与不良事件（AE）相关的停药、延迟、中断和减量。在Sch3中的153 mg剂量水平下，只有1例患者出现1级有临床意义的肌钙蛋白升高的DLT。所有患者的完全缓解（CR）和CR伴血液学不完全恢复（CRi）分别为35%和18%（复合CR[cCR]：53%），排除8例既往接受过HMA或BCL-2抑制剂治疗的患者CR和CRi分别为46%和19%（cCR：65%）。中位首次缓解时间（CR/CRi）为2.3个月，中位CR持续时间（n=12）为17个月以上。所有患者（n=34）的中位无事件生存期（EFS）为6.4个月（95% CI，2.5-9.2）。S65487的暴露量随剂量线性增加，而Sch3由于t1/2较短（≤6h），观察到最小的蓄积。300 mg S65487（sch3）作为RP2D。RP2D（n=6）的CR和CRi分别为50%和33%（cCR：83%）。

研究结论

研究结果显示，该联合方案的耐受性良好。基于安全性、初步活性和稳健的药效动力学分析，300 mg剂量的S65487（Sch3）联合AZA被确定为RP2D。

02sonrotoclax（bgb-11417）是一种有效的选择性BCL-2抑制剂，用于复发/难治性AML患者

研究方法

BGB-11417-103是一项正在进行的Ib/II期、全球性、多中心、剂量探索和扩展研究，评估了sonrotoclax+阿扎胞苷治疗AML、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增殖性肿瘤患者。排除标准：既往接受过BCL-2抑制剂治疗的患者。既往接受过的HMA是允许的。在第1个周期中，sonrotoclax的剂量从目标剂量的1/8开始，逐渐增加用药4天。主要终点是联合用药的安全性和耐受性。

研究结果

截至2023年9月25日，在各剂量递增和扩展队列中，共纳入39例R/R AML患者（13%的患者HMA治疗失败），并进行了安全性评估。其中10例患者仍在接受治疗。患者的中位年龄为63岁（范围：29-80岁），59%的患者为ELN 2017不良风险AML。既往治疗线数中位数为1（范围：1-4）。到目前为止，在R/R AML中已经评估了7个剂量队列：sonrotoclax 40 mg × 10天、80 mg × 10天、160 mg × 10天、160 mg × 21天、160 mg × 28天、320 mg × 14天，或320 mg × 21天+阿扎胞苷（75 mg/m² × 7天）。

中位随访6.3个月时，1例患者发生了DLT（4级血小板减少；320 mg x 14天）。所有患者均发生≥1次TEAE。最常见的≥3级非血液学TEAE为呕吐、低钾血症和低血压（均为8%）；常见的≥3级血液学TEAE为中性粒细胞减少（49%）、贫血（36%）、发热性中性粒细胞减少（36%）和血小板减少（33%）。46%的患者发生了≥3级的感染。6例患者（15%）发生了导致sonrotoclax剂量降低的TEAE。导致sonrotoclax停药的最常见TEAE是感染（5%）。未发生肿瘤溶解综合征。

至数据截止日期，有3例患者尚未达到第1次应答评估时间点；36例患者纳入疗效分析。CR率和CR/CRh率分别为28%和47%。至CR和CR/CRh的中位时间分别为2.8个月和1.5个月。CR和CR/CRh的中位持续时间均为13.1个月。8例患者（21%）接受了异基因造血干细胞移植。初步中位总生存期为11.8个月（95% CI，7.4-NE）。

研究结论

研究结果显示，sonrotoclax +阿扎胞苷的耐受性良好。该两盒方案在R/R AML患者中显示出有前景的抗白血病活性，包括最低剂量的剂量。

专家点评

刘加军教授：BCL-2抑制剂是一类靶向细胞凋亡的代表性药物，其作用机制为诱导肿瘤细胞凋亡，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用，控制疾病进展。最新研究指出，BCL-2在各种癌症中普遍呈现过度表达，这也为Bcl-2的临床应用奠定了治疗基础机制，BCL-2相关治疗领域的研究数据也在不断更新和探索。

目前国内外临床应用最为广泛的BCL-2抑制剂为维奈克拉，该药已经广泛应用于血液肿瘤，包括AML、CLL、MM和MCL等血液肿瘤疾病的治疗，多项III期临床研究的结果，也使其成为AML和CLL靶向联合治疗的标准方案，同时在不断探索应用于血液肿瘤新的联合方式，为血液肿瘤的治疗带来更多的治疗选择。

除此之外，国内外的多个BCL-2抑制剂，目前也处于临床研发阶段。本次EHA年会上报道的S65487为新的一款BCL-2抑制剂，目前正在进行一项联合AZA治疗AML的I期研究，该研究评估了S65487联合AZA的安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD）/推荐II期剂量（RP2D），研究结果显示，该联合方案的耐受性良好。基于安全性、并且300 mg剂量的S65487（Sch3）联合AZA被确定为RP2D，探索得到的S65487最佳剂量，也为此药物的下一阶段的临床研究奠定了基础。此外，另外一个新型的BCL-2抑制剂sonrotoclax（bgb-11417）也是一种有效的选择性BCL-2抑制剂，其目前正在开展的BGB-11417-103是一项Ib/II期、全球性、多中心、剂量探索和扩展研究，它评估了sonrotoclax+阿扎胞苷治疗AML、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增殖性肿瘤患者的疗效，相比上一个BCL-2抑制剂，它的探索的疾病应用范围更广，并且从目前更新的结果，我们可以看到sonrotoclax联合阿扎胞苷的耐受性良好，该联合方案在R/R AML患者中显示出有前景的抗白血病活性和初步的疗效数据。我们也期待这两个新的在研的BCL-2抑制剂在后续的研究中，能够进一步更新它更加充分的疗效数据，为临床的AML和MDS等领域，带来更多的治疗选择，为患者带来更优的治疗选择和更好的生存结果！

刘加军  教授

中山大学附属第三医院  血液内科主任

主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师

教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家 

教育部新世纪优秀人才 

欧洲肿瘤内科协会抗癌分会会员 

中国免疫学学会会员 

中美医学科学与工程协会会员 

广东省医疗行业协会血液病分会主任委员 

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员 

广东省医疗安全协会血液学分会副主任委员 

广东省健康管理学会血液病分会副主任委员 

广州抗癌协会理事会常务理事 

广东省医学会血液病学分会常员 

广东省抗癌协会血液学分会常委

从事血液病学医教研工作30余年，目前担任教育部硕博士论文的评审专家，自2006年担任欧洲SCI杂志AntiCancer Drugs 常务编委，Ann Hematol 编委。目前已主持国家自然科学基金5项，省部级科研基金10余项，在国内外核心期刊发表论文200余篇，其中在Ann Oncol(IF>50)、American J Hematol. Blood 等杂志发表SCI收录论文50余篇。

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