大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤¹。大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）²。在R/R LBCL患者中，仅有不到一半的患者从二线挽救性免疫化疗中获益，三线治疗患者的预后不佳²。嵌合抗原受体自体（CAR-T）细胞疗法的引入，为R/R LBCL患者的管理带来了重要的范式转变³。在今年6月13日至16日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会⁴中，以壁报的形式公布了Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）回输后第14天早期[18F]FDG正电子发射断层扫描（FDG PET-CT）评估预测R/R LBCL患者结局的数据，助力早期识别CAR-T细胞治疗失败风险高的患者，以便对这些患者进行早期干预⁹。本期特邀上海市同济医院李萍教授就ALYCANTE Ⅱ研究中早期FDG PET-CT评估R/R LBCL患者预后结果发表真知灼见。

ALYCANTE Ⅱ期研究：Axi-cel 回输后第14天的早期PET评估可预测LBCL患者的结局

01研究设计

ALYCANTE是一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签的临床Ⅱ期研究（NCT04531046），旨在评估Axi-cel在不适合进行HDCT/ASCT的R/R LBCL患者中的疗效和安全性。2021年4月26日至2022年6月16日期间，共纳入62例来自法国18个中心的患者。符合条件的患者定义为一线免疫化疗后难治或12个月内复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成年患者，包括弥漫性大B细胞瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）以及3b级滤泡性淋巴瘤（3bFL）。根据医生的评估且符合以下任一标准的患者定义为不适合进行大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）：（1）年龄≥65岁；（2）年龄≥18岁且造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≥3分；（3）既往接受过ASCT治疗（作为一线巩固治疗）。患者接受清淋预处理方案为环磷酰胺500mg/m²/d和氟达拉滨30mg/m²/d，随后2-7天内进行Axi-cel静脉输注，目标剂量为2×10⁶个CAR-T细胞/kg。

研究主要终点是研究者基于Lugano淋巴瘤疗效评价标准进行评估（以下简称为“研究者评估”）的Axi-cel输注后3个月时的完全代谢缓解（CMR）率。研究关键次要终点包括研究者评估的Axi-cel输注后3个月时的客观缓解率（ORR）、研究者评估的Axi-cel输注后6个月时的CMR率、以及研究者评估的最佳客观缓解率（bORR）与最佳CMR。CAR-T治疗相关不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等³。

此次报告分析在ALYCANTE研究的患者中，基线时（Axi-cel回输前[PET-D0]）以及Axi-cel回输后第14天[PET-D14]时的总肿瘤代谢量（TMTV）、最大摄取值（SUVmax）和Deauville评分（DS），以及它们对缓解、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的影响。如果患者在3个月（M3）时达到完全代谢缓解（CMR）（ALYCANTE研究的主要终点），则将其定义为“缓解者”，否则为“无缓解者”⁹。在随访FDG PET-CT上记录了DS 和研究者评估的缓解。确定了预测生存（PFS和OS）的TMTV最佳阈值。PFS定义为随访期间CAR-T细胞回输和疾病进展之间的时间。OS定义为随访期间CAR-T细胞治疗到死亡的时间⁵。

02 入组人群 

该研究分析了62例R/R LBCL患者的FDG PET-CT数据（根据M3的缓解状态分为2组：CMR组：44例CMR患者和无CMR组：18例未到CMR患者）。

03结果

CAR-T细胞回输前（PRECAR-T），CMR组与无CMR组的SUVmax无显著差异（中位数：15.5 vs. 19.4，p=0.125）。无CMR组的D14 SUVmax显著高于CMR组（中位数：3.4 vs 8.8;P = 0.028）（表1）。

表1 M3 时 CMR 组与非 CMR 组PRECAR-T 和 D14 SUVmax

 

TMTV评估显示，CMR组（n=42）和无CMR组（n=20）在基线时存在显著差异（组中位数：31 vs. 组中位数：125，p=0.004），在CAR-T细胞回输前无显著差异（中位数：28 vs. 中位数：63，p=0.08，值得注意的是84%的患者接受了桥接治疗）。无CMR组D14时TMTV显著高于CMR组（中位数：5.5 vs. 1，p=0.004）。在CMR组中，只有8/42例患者在D14时具有可测量的TMTV（图1）。

 

图1 M3时根据代谢缓解随时间变化的 TMTV

根据Deauville评分随时间变化的缓解进行评估，60%的患者在D14时出现早期CMR，且M1和M3时转化为DS4-5的比例较低（8.1% D14时DS1-3的患者在M1时转化为DS4-5；11.9% M1时DS1-3的患者在M3时转化为DS4-5）（图2）。

 

图2随时间变化的缓解桑基图

以TMTV 120cm³为最佳阈值时，肿瘤负荷显著影响生存率。与基线TMTV≤120 cm³的患者相比，基线TMTV＞120 cm³的患者PFS更短（p=0.0016）（图3）。

 

图3 根据基线TMTV分组的PFS

在D14评估时仅将DS5（n=8/62）作为明确缓解不足，识别出治疗结局最差的患者（DS5中位PFS：2.8 个月 vs. DS1-4中位PFS：11.5 个月；p=0.02）（图4）。

 

图4 第14天根据Deauville评分分组（DS1-3 vs 4,5）的PFS

在D14时，无缓解者的TMTV和SUVmax显著高于缓解者（中位数TMTV：2.5 mL vs. 1 mL，p=0.046；中位数SUVmax：8.8 vs. 3.4，p=0.028）。此外，无缓解者在D14时DS5的比例更大（35.7% vs. 7.1%，p=0.018）。虽然D14时的CMR对PFS无显著影响（p=0.72），但D14时DS5的患者 （n=8）的PFS显著较短（2.8个月 vs. 11.5个月，p=0.02）。

04研究结论

Axi-cel输注后D14早期PET评估的TMTV、SUVmax和DS可预测M3时的代谢缓解。D14时DS5的患者预后不良。该研究是对识别出CAR-T细胞疗法难治患者的初步探索，从而有助于尽早调整这些患者的治疗方案。

李萍教授：在近三十年来，LBCL的二线标准治疗方案先后经历了多重演变，刚开始推荐应用铂类为基础的化疗，后续推荐应用HDT-ASCT作为标准的二线方案。然而，仅有约一半的LBCL患者适合接受HDT-ASCT治疗，约20%患者最终可达到治愈，而未能接受HDT-ASCT治疗的LBCL患者则生存结局较差6。

Axi-cel是一种只需一次回输的靶向人CD19 CAR-T细胞⁶。目前已获批上市7用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后的R/R LBCL成人患者⁸。对于接受化疗的LBCL患者，早期PET缓解与长期疗效相关，然而，这结论是否适用于接受CAR-T细胞治疗的患者仍有待证实⁹。本次大会上公布了ALYCANTE研究中，Axi-cel回输后第14天的早期PET评估可预测R/R LBCL患者预后。在D14时，无缓解者的TMTV和SUVmax显著高于缓解者。此外，无缓解者在D14时DS5的比例更高。虽然D14时的完全代谢缓解对PFS无显著影响，但D14时DS5的患者PFS显著较短。提示PET-D14也许可用于识别CAR-T细胞治疗失败风险高的患者，以便进行早期干预。未来还需更多进一步探索早期PET评估预测CAR-T长期疗效的研究，以期在早期识别出可从CAR-T治疗中获益的患者。

李萍 教授

同济大学附属同济医院血液内科 

主任医师、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会理事会青年理事

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国免疫学会血液免疫分会专业委员会委员

中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员

中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业青委会副主任委员

上海市中西医学会血液学分会常委

上海市免疫学会血液免疫专委会委员

上海市血液学会实验诊断学组委员近5年主要从事淋系肿瘤诊疗及CART免疫治疗。目前主持国家自然科学基金2项，主参国家级项目及上海科委项目多项，发表论文30余篇

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