第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在充满活力与热情的西班牙马德里盛装启幕。这一欧洲最具规模的血液学国际会议，历年来都是全球血液学精英的盛会。来自世界各地的专家学者齐聚一堂，分享他们在血液领域的最新科研成果，共同探索这一学科的前沿理念和技术。在这里，每一次交流都激荡着智慧的火花，每一次探讨都推动着学科的车轮滚滚向前。
ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）是ROR受体家族中的跨膜蛋白。ROR1在人体正常组织中的表达相对较低或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中却呈现高度表达，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、
01waveLINE-004：Zilovertamab vedotin（ZV）治疗复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的II期研究的最新结果
多达50%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者最终会复发/难治，而自体造血干细胞移植（ASCT）或CAR-T细胞疗法的治疗方案有限。ZV是一种靶向ROR1 ADC，在II期waveLINE-004研究（NCT05144841）中，在接受ASCT和/或CAR-T治疗后疾病进展或不适合接受ASCT和/或CAR-T治疗的R/R DLBCL患者中显示出有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性。2024 EHA年会上研究者报告了waveLINE-004研究在进一步随访后ZV的疗效和安全性。
研究方法
符合WHO分类的组织学确诊的R/R DLBCL成人患者纳入研究，这些患者在接受≥2线治疗（包括烷化剂、蒽环类药物和抗CD20抗体）后发生疾病进展，并且在ASCT和CAR-T治疗后发生疾病进展或不适合接受ASCT和CAR-T治疗。此外，根据Lugano2014标准，患者有可测量的病变，PET阳性病变，ECOG体能状态评分为0-2分。患者接受ZV 2.5 mg/kg静脉注射，每3周1次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或停药。主要终点为研究者根据Lugano 2014标准判定的总缓解率（ORR）。次要终点为研究者根据Lugano 2014标准判定的缓解持续时间（DOR）和安全性/耐受性。研究者根据Lugano 2014标准判定的疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD）和无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）是探索性终点。研究者报告了接受≥1次基线后评估的患者的疗效，报告了接受≥1剂ZV治疗的所有患者的安全性。
研究结果
截至2023年4月26日，98例患者被纳入研究，并接受了≥1剂ZV治疗。61例患者（62%）停止治疗，主要因疾病进展（38%），37例患者（38%）仍在治疗中。患者中位年龄66岁（范围，19-88岁），63例（64%）为男性，86例（92%）ECOG体能状态评分为0或1分。大多数患者（n=70；71%）既往接受过≥3线治疗。15例患者（15%）既往接受过ASCT，18例患者（18%）既往接受过CAR-T治疗，5例患者（5%）接受过这两种治疗。对于接受≥1剂ZV治疗的患者和接受≥1次基线后扫描的79例患者，从首次给药至数据截止的中位时间分别为4.5个月（范围，0.2-13.2）和5.6个月（范围，0.9-13.2）。ORR为29%（95% CI，19.4-40.4），10例（13%）患者达到CR，13例（16%）患者达到PR，10例（13%）患者SD，DCR为42%（95% CI，30.8-53.4）。中位DOR为3.0个月（范围，0.0+-8.8+），3例患者缓解持续时间≥6个月。中位PFS为2.5个月（95% CI，1.9-3.0），6个月PFS率为15%。全部98例患者的中位OS为10.6个月（95% CI，5.1-NR），6个月OS率为62%。
78例（80%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的（≥25%）是中性粒细胞计数下降（n=47；48%）和
研究结论
在这项对waveLINE-004的最新分析中，在接受ASCT和/或CAR-T治疗后疾病进展或不适合接受ASCT和/或CAR-T治疗的R/R DLBCL患者中，ZV继续表现出可控的安全性和有临床意义的抗肿瘤活性。这些结果支持在R/R DLBCL患者中继续研究ZV。
02靶向ROR1 CAR-T细胞疗法ONCT-808治疗R/R侵袭性B细胞淋巴瘤成人患者的多中心、开放标签、I/II期研究
B细胞淋巴瘤的治疗目前仍存在挑战，包括不同的缓解率、治疗耐药和毒性。因此，在既往治疗失败或不适合接受靶向CD19 CAR-T细胞疗法的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，ROR1特异性CAR-T细胞疗法代表了一种有前景的潜在治疗方法。本研究评估了ROR1特异性CAR-T细胞疗法ONCT-808治疗R/R B细胞淋巴瘤患者（包括既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者）的安全性和初步疗效。
研究方法
本研究为ONCT-808治疗R/R B细胞淋巴瘤（MCL、大B细胞淋巴瘤）的多中心I/II期研究。第1阶段包括以3种暂定剂量（1、3、10×106细胞/kg）递增。ONCT-808在
研究结果
截至目前，已有5例患者入组并接受了白细胞采集和细胞制备，1例患者出现治疗前AE，并于治疗前退出。在4例接受治疗的患者中，3例为R/R MCL（均为男性，中位年龄55岁[范围50-57岁]，2例既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗），接受了1×106个活ONCT-808细胞/kg剂量的治疗，在28日评估窗口期间未报告DLT。第4例患者（80岁男性，DLBCL）接受3×106细胞/kg剂量的治疗，死于CRS和ICANS的并发症。DLT评估窗口期间≥2例患者发生的不良事件包括3级肺炎（2/4例）、1-2级CRS（3/4例），无其他ICANS病例的报告。在3×106个细胞/kg剂量下发生5级事件后，对方案进行了修正，增加了隐匿性感染筛查，并将给药方案修改为0.3、0.6和1×106个细胞/kg。
研究者在接受1×106个活ONCT-808细胞/kg剂量治疗的3例患者中评估了疗效。3例患者中有2例在第1个月（M1）时观察到CR，第3例患者在M1时获得PR。1例获得CR的患者在M1时进行了确证性骨髓活检，并在M3和M6时持续获得CR。值得注意的是，接受3×106细胞/kg剂量治疗的第4例患者，尽管在基线时有2个大肿块，但在尸检中没有发现淋巴瘤的证据。初步PK显示，在M3和M6，ROR1阳性CAR-T细胞成功扩增并持续存在。
研究结论
ROR1 CAR-T在1×106活细胞/kg的情况下耐受，对R/R B细胞淋巴瘤有很好的疗效。为了优化安全性和维持疗效，较低剂量的给药正在进行中。
专家点评
马军教授：近年来，免疫治疗在淋巴瘤治疗领域取得了显著进展，为淋巴瘤患者带来了新的治疗希望和生存机会。CAR-T细胞疗法和ADC等免疫治疗手段以其独特的机制在淋巴瘤治疗中展现出了无可替代的优势，提高了淋巴瘤患者的治疗疗效，为患者提供了更多治疗选择。随着分子病理的飞速发展，人们对淋巴瘤发生发展过程中的分子机制及肿瘤微环境有了新的认识，而这也推动了免疫治疗的持续发展，并为淋巴瘤治疗提供了新的方向。
ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于ROR家族，ROR1在早期胚胎发育期间发挥重要作用，在妊娠晚期，其表达下调而后在大多数健康成人组织中趋近消失。这种在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的特点使ROR1成为近年来新药研发的热门靶点，临床价值大幅提升。目前，针对ROR1靶点药物的研发主要集中在ADC、单抗、双抗、CAR-T等方向，其中ADC、CAR-T居多，但目前这一靶点尚未有药物获批上市。ZV是一种靶向ROR1 ADC，waveLINE-004研究的最新随访数据显示，在接受ASCT和/或CAR-T治疗后疾病进展或不适合接受ASCT和/或CAR-T治疗的R/R DLBCL患者中，ZV表现出可控的安全性和有临床意义的抗肿瘤活性，在R/R DLBCL的末线治疗中展示出了一定的治疗潜力。ONCT-808是一种靶向ROR1 CAR-T细胞疗法，上述研究结果表明在1×106活细胞/kg的剂量下是耐受的，是治疗R/R B细胞淋巴瘤的一种有前景的手段。总之，靶向ROR1的ADC和CAR-T疗法均为治疗ROR1高表达肿瘤的有效潜在手段，ROR1作为展现出广泛潜力的新药靶点，单抗、CAR-T细胞疗法以及ADC等多种药物形式的研究正如火如荼地展开，相信未来随着技术的不断进步和研究的深入，这些疗法有望在淋巴瘤治疗中发挥更加重要的作用。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
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