异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是目前恶性血液病、重症骨髓衰竭性疾病最重要甚至唯一的治愈手段，而移植物抗宿主病（GVHD）是移植后主要并发症之一，可引起组织细胞损伤与严重免疫抑制，甚至导致死亡^1,2。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是一种免疫动物获得的多克隆、多靶点的大分子免疫抑制剂，被广泛应用于allo-HSCT，以促进造血干细胞有效植入、降低致死性GVHD发生^3,4。过量的ATG也可能会导致持久的T细胞耗竭，从而延迟细胞免疫重建，增加病毒感染风险5。也有研究者认为ATG过量可能导致恶性血液病复发⁵。因此，移植受者体内合适的ATG暴露可以在确保植入与GVHD预防效果的同时不伴随病毒激活和恶性血液病复发率上升，其间的平衡将获得良好临床预后。

2024年4月14-17日召开的第50届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会中，一项来自解放军总医院刘代红教授团队的优化ATG用药研究获得了大会“青年壁报奖”。医脉通特邀解放军总医院血液病医学部主任刘代红教授对该研究进行解读及点评，以期为同道们提供参考！

量体裁衣，精准把控：ATG个体化给药策略助力单倍体移植患者安全有效预防GVHD

团队于2018年通过“北京方案”单倍体造血干细胞移植体系的ATG体内药代动力学的监测获得了国人最佳ATG暴露范围，即活性ATG的总浓度-时间曲线下面积（AUC）100–148.5UE·day/ml，此区间内的患者植入稳定、GVHD发生率较低、巨细胞病毒（CMV）/EB病毒（EBV）激活率亦较低⁶。之后根据这一最佳AUC对单倍体移植患者前瞻性干预ATG给药剂量：检测第1剂（-5天）后与第2剂（-4天）ATG后的血清活性ATG浓度，个体化地调整第3剂（-3天）与第4剂（-2天）ATG剂量，使之落入上述最佳AUC范围。该研究纳入63例患者为试验组，102例接受传统固定ATG剂量（10mg/kg）的患者为历史对照组。结果显示：

ATG实际剂量范围6-10mg/kg之间，基于给药函数计算的ATG中位剂量为8.5mg/kg。

与历史对照组相比，试验组在+180天时CMV再激活率（持续2周CMV血症阳性，70.8% vs 36.7%，P<0.001，图1A）、持续CMV抗原血症率（持续4周阳性，44.5% vs 20.9%，P=0.001，图1B）和EBV再激活率（76.0% vs 58.7%，P=0.024，图1C）均显著降低。

图1.历史对照组及试验组CMV再激活（A）、持续CMV抗原血症（B）、EBV再激活（C）发生率比较

与历史对照组相比，试验组1年无病生存（DFS）率（67.6% vs 82.5%，P=0.017，图2A）和1年总生存（OS）率（73.5% vs 92.1%，P=0.012，图2B）显著提高。

图2.历史对照组及试验组DFS率及OS率比较

试验组患者中+100天时CD4+T细胞免疫重建率显著高于历史对照组（76.8% vs 54.1%，P=0.04，图3）⁷。

图3.历史对照组及试验组CD4+T细胞免疫重建累积发生率比较

本研究表明“北京方案”单倍体PBSCT患者接受ATG个体化给药策略可保证植入的同时有效预防GVHD，降低病毒激活率，促进CD4+T细胞免疫重建，改善生存⁷。

最新进展，再证获益：ATG个体化给药策略改善非血缘供者移植预后

由于非血缘供者外周血造血干细胞移植（URD-PBSCT）与Haplo-PBSCT的免疫重建趋势类似，两类移植预处理方案与GVHD预防方案也接近，本团队继续探索ATG个体化给药策略能否用于URD-PBSCT中，降低病毒激活风险，使总生存获益8。该研究结果于本届EBMT年会公布。

该研究2020年12月至2023年1月期间纳入30例URD-PBSCT患者，结果显示8：

与历史对照组相比，试验组+180天CMV再激活率显著降低（81% vs 30%，P<0.0001，图4）。

图4.历史对照组及试验组+180天CMV再激活率比较

EBV再激活率、+100天II-IV度aGVHD发生率、1年复发率无统计学差异。本项临床研究进一步证实了URD-PBSCT患者接受基于ATG浓度监测的个体化给药策略可降低CMV再激活发生率、提高生存率，同时并未升高GVHD发生率⁸。

高屋建瓴，权威点评：多项研究证实ATG个体化给药策略全面改善移植患者预后

团队研究已证实ATG个体化给药策略对单倍体PBSCT、非血缘PBSCT患者的有效性和安全性，ATG浓度监测指导的个体化剂量用药既能确保植入与GVHD预防效果，又可显著降低CMV与EBV激活率，改善患者生存。

对于进行同胞全相合供者PBSCT而言，使用低剂量ATG的患者移植后cGVHD发生率显著低于不使用ATG患者（P<0.001）⁹，团队前期一项研究显示，同样使用5mg/kg ATG的同胞全相合PBSCT患者中，2天方案（-5天1.5mg/kg ATG，-4天3.5mg/kg ATG）与4天方案（-5天至-3天1mg/kg ATG，-2天2mg/kg ATG）相比更有利于降低移植后恶性病血液复发率（图5A、B），且DFS率更高（图5C）¹⁰。

图5.4天方案组与2天方案组非复发死亡率（A）、累积复发率（B）及DFS率（C）比较

该研究说明调整ATG给药时间也可使同胞全合PBSCT患者受益。获益的原因可能是用药时间远离移植物输注，可以在保证GVHD预防效果的同时，避免移植物回输后过高的ATG暴露量对供者来源T细胞的耗竭作用，可能更有利于患者移植后的免疫重建，降低复发风险。

兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）可有效预防GVHD，也是最常用的ATG类型^11,12，已在中国获批上市超二十年¹³。期待未来开展更多ATG及rATG给药模式相关研究，以安全、有效护航移植患者治疗，助力移植领域发展更上一层楼！

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