本材料的目的是科学交流，仅供对多发性骨髓瘤治疗感兴趣的医疗保健专业人士阅读。BCMA-ADC药物未在中国获批上市，分享仅针对对BCMA-ADC药物感兴趣的医疗保健专业人士。

导读

多发性骨髓瘤（MM）是一种由骨髓细胞异常增生引起的血液系统恶性疾病。尽管在过去十余年中，MM的治疗已取得相当大的进展，但MM患者的5年存活率仅约为50%^[1]，高危患者（如体弱的老年患者、细胞遗传学高危的MM人群）的存活率则更低^[1]。由于高度的遗传不稳定性和骨髓微环境的破坏，绝大多数MM患者治疗过程中会反复复发、无法治愈^[2]，且生存时长随复发次数的增多而不断缩短^[3]，最终导致形成以免疫逃逸和对标准治疗耐药为特征的复发/难治性MM（RRMM）。

近年来，B细胞成熟抗原（BCMA）成为RRMM治疗的重要靶点之一^[2]。靶向BCMA的抗体偶联药物（BCMA-ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在RRMM治疗领域取得一定进展，这些治疗手段通过独有机制克服传统治疗的局限，在RRMM治疗中展现出一定的疗效。本期从靶向BCMA疗法的机制出发，深入探讨该治疗手段的研究进展，以期为临床实践提供借鉴。

聚焦作用机制，MM治疗领域靶向BCMA疗法探索

BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）成员，在正常和恶性浆细胞中均有高水平表达，且恶性浆细胞较正常浆细胞表达更高，BCMA独特的表达模式使其成为新型MM疗法的合适靶点^[2,4]。BCMA在大部分MM细胞系（80～100%）表面均有表达，与B细胞活化因子（APRIL）和增殖性诱导配体（APRIL）结合后通过激活核因子-κB（NF-κB）等通路促进MM细胞的增殖和存活^[4]。因此，针对BCMA的靶向治疗探索目前也成为MM领域热点之一。

BCMA-ADC的作用机制

ADC结合了单克隆抗体的高选择性及细胞毒性分子的高效性的同时降低毒副反应，已成为抗肿瘤抗体药物研发的重要趋势。与BCMA结合后，ADC药物内吞进入肿瘤细胞，并在细胞内释放MMAF，使化疗药物直接作用于靶细胞，并最小化对正常健康细胞的伤害^[1]。

图1. BCMA-ADC的作用机制^[1]

靶向BCMA双特异性抗体的作用机制

双特异性抗体由两个单链可变片段（scFv）分子组成，其具有两个抗原结合臂，一端识别肿瘤细胞上的BCMA，另一端识别T细胞上的CD3分子，从而将T细胞与肿瘤细胞拉近，使T细胞能够更精准地识别肿瘤细胞，进而实现对肿瘤细胞的高效杀伤^[1]。

图2. 靶向BCMA的双特异性抗体^[1]

靶向BCMA CAR-T的作用机制

CAR-T细胞治疗是将患者或者健康人的T细胞在体外通过基因工程进行CAR修饰，再经纯化及扩增后回输至患者体内来消灭肿瘤细胞的一种新型免疫疗法。CAR-T细胞上的BCMA scFv与MM细胞表面的BCMA结合，激活CAR-T细胞并释放细胞毒性细胞因子，杀伤肿瘤细胞[1]。

图3. 靶向BCMA的CAR-T[1]

追踪前沿，多项关键研究成果推动MM治疗进入全新格局

靶向BCMA-ADC治疗RRMM研究进展

DREAMM-7：BCMA-ADC+硼替佐米+地塞米松（BVd）方案对比DVd方案治疗RRMM的疗效和安全性研究

DREAMM-7研究是一项全球性、开放标签、随机、3期试验，旨在探索BVd对比DVd方案治疗既往接受过≥1线治疗后进展的MM患者的疗效和安全性。研究共纳入494例患者，随机分配至BVd组（n=243）或DVd组（n=251），51%的患者既往接受一线治疗，52%的患者既往接受过来那度胺治疗，其中34%患者对来那度胺耐药，28%的患者存在高危细胞遗传学异常，两组基线特征基本平衡^[5-6]。

结果显示，中位随访28.2个月，BVd组和DVd组的中位无进展生存（PFS）分别为36.6个月和13.4个月（HR=0.41；95% CI，0.31~0.53；P<0.01）[6]。中位随访39.4个月，BVd组和DVd组的中位总生存（OS）均未达到（HR=0.58；95% CI，0.43~0.79；P=0.00023）；两组的预估中位OS分别为84个月和51个月；BVd组和DVd组24个月的OS率分别为79%和67%；36个月的OS率分别为74%和60%^[5]。BVd组和DVd组的ORR分别为83.1%和71.3%；两组的MRD阴性率分别为38.7%和17.9%^[5]。

在安全性方面，两组患者均发生了≥1次不良事件（AE），BVd组95%的患者和DVd组78%的患者发生了3级或更高级别的AE。BVd组和DVd组分别有50%和37%的患者报告了严重AE，包括肺炎（11.6% vs 4.07%）、血小板减少症（3.31% vs 1.63%）、贫血（1.65% vs 1.22%）等。此外，BVd组的眼部事件比DVd组更常见（79% vs 29%）^[6]。

DREAMM-8：BCMA-ADC+泊马度胺+地塞米松（BPd）对比泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVd）治疗RRMM的疗效和安全性研究

DREAMM-8研究是一项随机、多中心3期试验，研究共纳入302例患者，随机分为BPd组（n=155）和PVd组（n=147），两组分别有13%和7%的患者合并髓外疾病。53%的患者既往接受过一种治疗，14%的患者既往接受过4种或更多的治疗，所有患者既往均曾接受过来那度胺治疗。两组基线时存在高危细胞学异常的患者分别为34%和32%^[7]。

结果显示，中位随访21.8个月时，BPd与PVd的中位PFS（95% CI）分别为未达到（NR；20.6~NR）和12.7个月（9.1～18.5）；两组OS数据尚不成熟，BPd组具有OS获益趋势（HR=0.77；95% CI，0.53~1.14）^[7]。中位随访28.01个月时，BPd组的PFS获益得以维持^[8]。BPd组患者的中位PFS为32.6个月（95% CI, 21.1～NR），PVd组患者为12.5个月（95% CI, 9.1～17.6）（HR=0.49）。BPd组患者的预计18个月PFS率为63%，PVd组患者为41%。各个亚组均保持了PFS获益，包括具有高危细胞学异常、来那度胺难治、抗CD38单抗难治、先前治疗线数为（LOT）1及≥2LOT的患者^[8]。

安全性方面，BPd组和PVd组分别有94%的76%的患者发生了3级或更高级别的AE。两组均观察到眼部AE，发生率分别为89%和30%，通过调整BCMA-ADC剂量可对BPd组眼部事件进行管理，但BPd组中仍有9%的患者因眼部事件而停止治疗^[7]。

BCMA双抗治疗RRMM研究进展

MajesTEC-1研究：特立妥单抗在RRMM中的疗效和安全性

MajesTEC-1研究是1/2期、开放标签、多中心临床试验，旨在评估特立妥单抗治疗既往接受过至少三线治疗（包括接受IMiDs、PIs和抗CD38）的RRMM的有效性和安全性^[9]。研究共纳入165例RRMM患者，28例（17.0%）伴髓外疾病，25.7%至少伴1个高危细胞遗传学异常，12.3%疾病分期为ISS Ⅲ期，77.6%为三重暴露（既往中位治疗线数为5）。研究递增给药（SUD）1 [0.06mg/kg]和SUD2 [0.3mg/kg]），以推荐的2期剂量（RP2D；1.5mg/kg皮下）每周一次注射。主要终点为客观缓解率（ORR）^[10]。

结果显示，中位随访30.4个月时，ORR为63.0%，46.1%患者获得完全缓解或更佳（≥CR）。中位PFS和中位OS分别为11.4个月和22.2个月。对于≥CR的患者，中位PFS和中位OS尚未达到，预估30个月的PFS和OS率分别为61.0%和74.2%^[10]。

在安全性方面，血液学AE（任何级别/3级或4级）包括中性粒细胞减少症（72%/65%）、贫血（55%/38%）、血小板减少症（42%/23%）和淋巴细胞减少症（36%/35%）。79%的患者发生感染（55%为3/4级），新发≥3级感染的发生率普遍随时间推移而下降，导致剂量减少（n=1）或停药（n=8；其中5例因感染引起）的AE并不常见，未报告新的安全信号^[10]。

MagnetisMM-3研究：埃纳妥单抗治疗RRMM的2期结果

MagnetisMM-3研究是一项多中心、开放性、单臂、2期试验，旨在评估埃纳妥单抗在既往三重难治（TCR）（包括接受IMiDs、PIs和抗CD38治疗），且疾病复发或对最后1种抗骨髓瘤方案治疗无效的RRMM患者中的疗效和安全性。队列A最终（既往未接受过BCMA靶向治疗）纳入123例受试者，15.4%的患者R-ISS分期为III期，25.2%的患者存在高危细胞学异常，31.7%的患者合并髓外病变，76.4%的患者至少有一项不良预后特征。主要终点为根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行盲法独立中心审查（BICR）的ORR^[11]。

结果显示，队列A中位随访33.9个月，ORR为61%；37.4%的患者获得≥CR，中位PFS和中位OS分别为17.2个月（95% CI, 9.8～NE）和24.6个月（95% CI, 13.4～NE）^[12]。

在安全性方面，任何级别感染及3/4级感染、5级感染的发生率分别为70.7%、41.5%、7.3%。在转为每四周一次（Q4W）频次治疗后，3/4级感染发生率从17.9%降至10.7%，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为57.7%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为4.9%，长期随访下未观察到新的安全信号^[12]。

BCMA CAR-T治疗RRMM研究进展

CARTITUDE-4研究：来那度胺难治性MM患者接受BCMA CAR-T疗法与标准疗法（SoC）的OS结果

CARTITUDE-4研究是一项国际、随机、开放标签的3期试验，旨在评估靶向BCMA CAR-T（cilta-cel）疗法对比SoC[泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松（DPd）]在既往接受过1～3线治疗（包括一种PI和一种IMiD）且对来那度胺耐药的复发MM患者中的疗效和安全性。研究共纳入419例患者，随机分配至cilta-cel组（n=208）或SoC组（n=211），cilta-cel组和SoC组分别有59%和63%的患者合并高危细胞遗传学异常；50%和46%的患者对PI耐药；23%和21%的患者抗CD38单抗耐药，两组基线特征基本平衡。研究的主要终点是PFS^[13]。

结果表明，中位随访34个月时，cilta-cel组和标准治疗组中位OS均未达到（NR）（HR，0.55；95%CI，0.39-0.79，P=0.0009）。30个月的OS率分别为76%和64%，预设亚组的OS获益率基本保持不变。30个月的PFS率分别为59%和26%。cilta-cel与SOC组≥CR率分别为77%和24%，ORR分别为85%和67%，总体MRD阴性率分别为62%和18%^[14]。

在安全性方面，两组各有97%的患者治疗期间出现3或4级不良事件（TEAE）；最常见的是细胞减少症。cilta-cel组和SoC组分别有63%和76%的患者在治疗中出现感染（3/4级，28% vs 30%）^[14]。

结语

靶向BCMA治疗突破了既往的治疗手段，带来了MM新的探索思路。MM作为一种高度异质性的血液肿瘤，复发难治与耐药是目前临床面临的重要难题，亟需创新治疗方案^[1-2]。多项研究已经证实了靶向BCMA治疗在RRMM患者中具有确定的疗效以及患者可耐受^[5-14]，未来期待更多的探索结果披露，进一步丰富RRMM患者的治疗选择。

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BCMA-ADC药物尚未在中国获批上市

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审批号:NX-CN-MMU-PSTR-250009

有效期至2027年8月

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