PI3Kδ抑制剂通过抑制PI3Kδ酶的活性，干扰淋巴细胞的增殖和生存而抑制肿瘤的生长，不仅为非霍奇金淋巴瘤带来了新的治疗药物和方案，还在移植物抗宿主病（GVHD）的治疗中表现出治疗潜力。在近期举办的第50届欧洲血液与骨髓移植学会年会上，中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）张曦教授、宋清晓教授牵头开展的一项以GVHD小鼠为模型的研究，展示了PI3Kδ抑制剂的显著优势。医脉通特邀张曦教授进行解读和点评，以飨读者。

【摘要号：OS7-05】靶向PI3Kδ治疗慢性移植物抗宿主病^[1]

01 研究背景

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后导致患者发病和死亡的主要原因之一。致病性辅助性T细胞（Th）的扩增和调节性T细胞（Treg）的减少会导致cGVHD的发生。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一种脂质激酶，在活化T细胞的增殖、分化、存活和代谢中发挥着关键作用^[2,3]。因此，本研究旨在评估PI3Kδ抑制剂治疗cGVHD的疗效。

02 研究方法

本研究中，BALB/c小鼠受者接受7.5Gy的全身照射。对于B10.D2→BALB/c硬皮病模型，研究人员向受体移植了来自B10.D2供者的10×10⁶骨髓细胞和15×10⁶脾细胞。对于C57BL/6→BALB/c全身GVHD模型，研究者将来自C57BL/6小鼠供者的5x10⁶骨髓细胞和1.25x10⁶脾细胞移植到受者身上。从HSCT后的第10天开始，对治疗组每天灌胃给药PI3Kδ抑制剂（剂量为5mg/kg），对照组则接受相同剂量的溶剂。研究人员监测小鼠的体重变化、cGVHD的临床和皮肤体征以及存活率。同时，使用HE染色检查靶器官（皮肤、肺、肝脏、小肠、结肠）的病理变化，并通过Masson染色检测皮肤中胶原蛋白的含量。此外，还收集了来自受体靶器官的淋巴细胞用于后续的流式细胞术分析。

03 主要结果

在轻微组织相容性错配模型（B10.D2→BALB/c）的小鼠模型中，观察到了皮肤cGVHD和全身炎症反应。PI3Kδ抑制剂治疗显著降低了受者的皮肤cGVHD评分，并延长了总体生存期（图1A-B）。HSCT后的第30天，与非GVHD（同基因HCT）组相比，接受溶剂的受者皮肤出现了炎症细胞浸润、胶原沉积和严重的脂肪萎缩。相比之下，接受PI3Kδ抑制剂治疗的受者显著减少了皮肤中的细胞浸润和胶原蛋白沉积（图1C）。此外，PI3Kδ抑制剂治疗显著减少皮肤，肺和肝脏中的CD69+和CD103+的组织驻留记忆性T细胞。更重要的是，PI3Kδ抑制剂治疗上调了Foxo1和Foxo3α的表达，促进了Foxp3的表达，并扩大了皮肤中稳定且高度抑制的调节性T细胞群体（图1F），这可能有助于抑制皮肤cGVHD。与对照组相比，接受PI3Kδ抑制剂治疗的受体中，皮肤、肝脏和肺中CD19+、B220+的B细胞和CD11b+、F4/80+的巨噬细胞的频率和数量显著减少（图1G）。此外，PI3Kδ抑制剂的治疗效果在主要MHC错配模型（C57BL/6→BALB/c）中得到验证（图1H）。同样地，PI3Kδ抑制剂有效治疗了MHC不匹配模型中患有活动性GVHD的小鼠。

图1 实验数据分析

04 结论

通过富集Treg细胞，PI3Kδ抑制剂调节了组织微环境，并同时抑制了组织中的TRM细胞、B细胞和巨噬细胞，从而有效缓解了cGVHD。这些数据为PI3Kδ抑制剂治疗cGVHD患者提供了基础研究的依据。

05 专家点评

张曦教授：造血干细胞移植（HSCT）使越来越多的患者受益，研究显示，我国HSCT趋势逐年增高，2019年首次超过10000例^[4]，经移植手术后，成人患者生存率（OS）达53%，儿童患者OS达74%^[5]。然而，GVHD是allo-HSCT患者的主要并发症和死亡原因，cGVHD是allo-HSCT患者严重的主要并发症之一，发病率为30%-70%^[6]，累及部位广泛，严重影响患者的生活质量。由于超过50%的cGVHD患者在诊断时已是中至重度^[6，7]，随着疾病加重，移植失败、血液肿瘤复发甚至死亡^[8]都有可能发生。因此，患者们急需创新药物来突破治疗困境。在我中心开展的这项基础研究中，PI3Kδ抑制剂通过富集Treg细胞、调节组织微环境并同时抑制了组织中的TRM细胞、B细胞和巨噬细胞，有效缓解了cGVHD，研究结果彰显了PI3Kδ抑制剂对cGVHD的治疗潜力，也为PI3Kδ抑制剂在cGVHD的治疗奠定了坚实的基础。

目前PI3Kδ抑制剂治疗cGVHD的探索仍处于早期阶段，初步探索发现其极具潜力，期待未来能够通过开展临床研究来验证其疗效和安全性，也希望未来能有更多新药为cGVHD患者带来更优的治疗选择。此外，目前我国自主研发的首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞凭借其良好的疗效和安全性，已经于2022年进入中国，并于2023年纳入国家医保目录，期待其在更多疾病领域中开展探索，惠及更多患者。

张曦 教授

主任医师、教授，博士（后）导师

长江学者特聘教授

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

中国人民解放军血液病中心主任

中华医学会血液学分会常务委员

造血干细胞应用学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员

Blood & Genomics 杂志主编 

宋清晓 教授

中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，血液病医学中心，研究员

重庆市医师协会血液科医师分会委员

美国血液学协会会员

Blood & Genomics 杂志编委

主要研究方向为造血干细胞移植的基础及临床转化研究

获“新重庆引才计划创新基地专项”

主持国自然青年基金一项，重庆市创新发展联合基金一项，重庆市科卫联合重点项目一项，研究的主要成果发表在Blood、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、PNAS、American Journal of Transplantation等本领域权威期刊上，其中第一作者7篇，通讯作者2篇

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