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靶向CD19 CAR-T细胞疗法如tisagenlecleucel（tisa-cel）、阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel[axi-cel]）、lisocabtagene maraleucel（liso-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）中取得了显著疗效，因此上述CAR-T产品已被欧盟及其他地区批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）、转化型滤泡性淋巴瘤（tFL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗。近期，来自西班牙的研究者更新了学术型靶向CD19 CAR-T产品——varnimcabtagene autoleucel（var-cel）在R/R NHL患者中的疗效及安全性数据。
研究方法
该研究纳入了2017年7月-2022年8月接受var-cel治疗的所有CD19阳性R/R NHL患者的数据，其中包括CART19-BE-01试验（NCT03144583）纳入的患者和接受var-cel作为“同情用药”的患者。CART19-BE-01试验是一项单臂、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估var-cel在R/R B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效。该研究患者纳入标准包括：确诊为CD19阳性DLBCL、MCL或FL；年龄2-80岁；var-cel输注时无中枢神经系统（CNS）受累；ECOG体能状态评分为0-2；预期寿命大于3个月；静脉输液可行。主要排除标准包括：有其他恶性肿瘤病史（缓解时间超过3年除外）；显著的肾脏、肝脏、肺或心脏损害；正在接受免疫抑制治疗；HIV感染；活动性HBV/HCV感染或需要全身治疗的活动性感染。CART19-BE-01临床试验的主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。
研究结果
01患者基线特征
意向治疗（ITT）人群纳入了51例患者，其中2例患者无法制备可用的CAR-T产品，3例患者由于疾病快速进展放弃了CAR-T治疗，1例患者因COVID-19大流行而无法接受var-cel，并死于疾病进展。ITT人群的基线特征见表1。ITT人群的中位年龄为57（19-74）岁，其中25%年龄大于65岁。既往的中位治疗线数为4（2-9）。患者的组织学亚型分为侵袭性（DLBCL、tFL、PMBL和MCL等）和惰性（FL和脾边缘区淋巴瘤等）。分析截止于2023年1月，中位随访时间为12.6个月（3.9-44.6）。
表1.意向治疗人群的临床特征
02疗效及生存数据结果
在45例接受CAR-T产品输注的患者中，输注后100天的ORR为73%（95%CI：58-85），CR率为64%（95%CI：49-78）。输注后100天时中位DOR未达到，输注后3年时为56%（95%CI：39-81%）。3年预估PFS率和OS率分别为40%（95%CI：26-61）和52%（95%CI：36-76）。依据组织学分型的缓解率、DOR、PFS和OS结果见表2。3年预估B细胞累积恢复率为25%（95%CI：12-38%），3年累积复发/进展率为53%（95%CI：37-71%）。单因素分析表明，组织学分型（惰性与侵袭性）和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平与PFS相关。此外，与急性淋巴细胞白血病（ALL）患者相比，NHL患者接受var-cel后的B细胞恢复率较低，分别为60%和25%。
表2.各组织学分型的缓解率、DOR、PFS和OS结果
03安全数据结果
输注后第100天的累积非复发死亡率（NRM）为0%，3年NRM为7%。在接受CAR-T细胞输注的患者（n=45）中，38例患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），CAR-T输注后，CRS发生的中位时间为3（0-6）天，中位持续时间为4（0–13）天，≥3级的CRS事件为2起。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生了3起，其中1例为3级。13例1-3级CRS患者（29%）接受了托珠单抗。43例患者出现了≥3级中性粒细胞减少症，中位持续时间为13（2-89）天，18例出现≥3级贫血，24例出现≥3级血小板减少症。
研究结论
总之，尽管存在组织学异质性，但var-cel对于成人R/R NHL患者，尤其是惰性恶性肿瘤患者的治疗具有希望。此外，该产品的毒性可控，生产和住院时间均可缩短，且价格更为便宜。
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