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血友病分型包括血友病A和血友病B，两者分别是由于缺乏凝血因子VIII和IX引起的出血性疾病。由于凝血因子缺乏，血友病患者会反复出现，包括关节出血和消化道出血在内的严重出血症状，病情伴随终身。基因治疗是目前血友病治疗领域内最热门的疗法。医脉通汇编了基因治疗在血友病患者中的最新试验进展，具体如下。

Etranacogene dezaparvovec基因疗法在重度/中度血友病B患者中的疗效和安全性

该III期临床试验（NCT03569891；HOPE-B试验）招募了18岁及以上、伴有出血症状、需连续输注凝血因子IX的血友病B男性患者。纳入的患者被分为重度（凝血因子IX活性水平<1％）和中度（1%≤凝血因子IX活性水平≤2％）。纳入的患者单次接受Etranacogene dezaparvovec输注的剂量为2×10¹³基因拷贝/kg。既往试验的主要终点：相较于导入期接受凝血因子IX输注时，凝血因子IX稳定表达后的52周内的年化出血率（ABR）。该研究将结果更新至24个月；事后疗效分析在基因治疗后24个月进行。

研究结果

该研究开始于2018年6月27日，纳入的患者于2019年1月-2020年3月接受了基因治疗，数据截止于2022年4月21日。该研究纳入了54例男性患者。中位的导入期为7.13（范围：6.51-7.82）个月；导入治疗后的中位随访时间26.51（四分位间距[IQR]24.54-27.99）个月。相较于导入期，基因治疗后7-24个月的校正后总出血ABR平均值从4.18显著降至1.51（p=0.0002），需因子IX治疗的ABR平均值从3.65显著降至0.99（p=0.0001），具体结果见图1。在基因治疗后每6个月的评估中，至少67%患者未出血；36/54例患者在基因治疗后的首个6个月内有出血事件，此后未再出血。在导入期，14/54例患者未出血。基因治疗后24个月，1例（2%）患者的凝血因子IX活性（一期检测法）低于5%，18例（33%）因子IX的活性超过40%，平均因子IX活性稳定并持续在36.7%（标准差[SD]19.0%）。在所有患者（n=54）中,52例（96%）内源性表达IX因子，在第24个月时仍未接受IX因子输注预防。基因治疗后24个月时未出现新的安全问题，也未发生治疗相关严重不良事件（AE）和治疗相关死亡。最常见的治疗相关AE是丙氨酸转氨酶水平升高（n=9，17%）、头痛（n=8，15%）、流感样疾病（n=7，13%）以及天冬氨酸转氨酶水平升高（n=5，9%）。

图1.基因治疗后7-24个月和导入治疗期间的总出血事件（A）和需要IX因子治疗出血事件（B）的ABR

研究结论

HOPE-B试验表明，Etranacogene dezaparvovec能使重度/中度血友病B男性患者稳定产生因子IX，并显著降低出血事件发生率且安全性良好。

Giroctocogene fitelparvovec基因疗法在严重血友病A患者中的疗效研究方法

Alta研究（NCT03061201）是一项正在进行的、多中心、剂量范围、单药、为期5年的临床试验，其开始于2017年6月。该研究采用适应性设计，从9×10¹¹vg/kg逐渐增加输注剂量，以确定能使凝血因子VIII活性水平达到40%-100%的Giroctocogene fitelparvovec剂量。患者在给药后20周，至少每周监测一次因子VIII活性，每周至少监测两次肝酶。主要研究重点为疗效和安全性。

研究结果

该试验纳入了11例患者，并设计了4个剂量组：组1的剂量为9×10¹¹vg/kg（患者1和2），组2为2×10¹²vg/kg（患者3和4）、组3为1×10¹³vg/kg（患者5和6）和组4为3×10¹³vg/kg（患者7、8、9、10和11）。所有患者的平均年龄为30.3（19-47）岁。在基因治疗前的12个月内，患者的总出血事件数的平均值为7.5（SD 8.8）。

FVIII活性水平以剂量依赖的方式增加，组4患者因子VIII活性水平最高（图2A-B）。在输注后第9周，组4患者的因子VIII达到了峰值水平，在正常范围（＞50%）。依据发色底物检测法，组4患者在第52周FVIII活性水平平均值为42.6％（范围：7.8%-122.3%），第104周为25.4％（范围：0.9%-71.6%；图2C）；依据一期检测法，组4患者第52周和第104周的因子VIII水平为66.4％（范围：12.0％-191.3％）和38.9％（范围：4.1％-99.1％；图2D）。丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶水平升高是最常见的治疗相关AE。输注后6小时内，1例患者报告了两起治疗相关严重AE（低血压和发热），并在输注后24小时内解决。

图2.依据发光底物法（A）和一期检测法（B）每例患者的因子VIII活性水平变化；依据发光底物法（C）和一期检测法（D），组4患者VIII因子水平变化

研究结论

该临床试验表明Giroctocogene fitelparvovec基因疗法在血友病A患者中的疗效显著，且安全性良好；采用组4剂量水平基因疗法的III期临床试验（NCT04370054）正在进行中。

Valoctocogene roxaparvovec在血友病A患者中疗效及安全性的两年随访结果

GENEr8-1研究（NCT03370913）是一项开放标签，单臂，多中心，III期临床试验，其纳入了134例需要接受因子VIII输注预防出血的严重血友病A男性患者。纳入的患者接受了Valoctocogene roxaparvovec单次输注，剂量为6×10¹³载体基因组/kg。主要研究终点为相较于基线时，输注后104周的年化需治疗的出血事件率的变化。研究者对该基因疗法的药代动力学进行了建模，评估转基因产生的因子VIII活性水平与出血风险的关系。

研究结果

输注后第104周的分析时，纳入了所有接受基因治疗的132例患者（意向治疗人群），其中112例患者有基线时数据（滚动患者人群）。相较于基线水平，滚动患者人群的年化需治疗的出血率下降了84.5%（p<0.001，图3A）,因子VIII年化使用量下降了98.2%（p<0.001；图3B），年化总出血率下降了77%（p<0.001；图3C）。从输注后第76周开始，转基因产生的因子VIII活性表现为一级消除动力学；转基因产生的因子VIII活性模型，预估活性半衰期为123周（95％CI，84-232）。对于患者关节出血的风险评估，研究者发现当转基因产生的因子VIII水平在5IU/dl时（发色底物法检测），患者每年有出现1起关节出血事件的风险。基因治疗两年后，未有新的安全事件报道，也未发生新的治疗相关严重AE。

图3.滚动人群年化需治疗的出血率（A）、年化因子VIII使用量（B）和年化总出血率（C）的结果

研究结论

该研究表明，在Valoctocogene roxaparvovec基因治疗2年后，因子VIII活性的持续性良好，出血风险较基线时显著降低，且安全性良好。

小结

上述临床试验证实，基因治疗能使血友病患者的凝血因子活性水平稳定在安全范围，显著降低了血友病患者的出血风险，且安全性良好。相较于以往血友病患者接受凝血因子输注的治疗，基因治疗显著改善了血友病患者的生存质量。

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