医脉通：AAV介导的血友病基因治疗经临床试验证明了其有效性，那么与血友病的现有疗法相比，基因治疗有何优势？
张磊 教授
目前已有的治疗方法主要采用凝血因子替代疗法，然而凝血因子在体内的代谢时间较短，大约为12小时至20多小时，因此需要每周输注2-3次凝血因子来防止出血，并且需要终身维持输注。频繁输注凝血因子还可能导致部分患者产生凝血因子抗体，使治疗失效。此外，长期输注的费用也相当高昂，每位患者每年凝血因子输注费用大约为20-30万人民币。若输注不及时可能会引发严重的出血状况。因此，长期频繁输注凝血因子对患者的生活质量产生了极大的影响。
基于以上情况，我们现在致力于一种治疗方法，即通过一次性的治疗使患者终身无需输注凝血因子。这是目前大多数患者以及一些遗传病患者追求的治疗方式，因此基因治疗应运而生。基因治疗通过输注正确的基因，使其在体内表达凝血因子，因此其优势在于通过一次性的治疗实现凝血因子的永久表达，从而达到一次输注、终身治愈的目标。
医脉通：多年来，在血友病基因治疗中，使用AAV载体进行基因治疗在临床前和临床研究中取得了极大的成功。AAV载体有哪些特点？基于AAV载体的血友病基因治疗取得了哪些突破进展？
张磊 教授
AAV是一种腺相关病毒，具有感染体内各种细胞的能力，包括神经细胞、肝脏细胞、视网膜细胞等，因此通过AAV的基因改造，可以感染不同类型的细胞。同时，AAV还能携带正确的基因，将其转染到有缺陷的细胞中。血友病基因治疗便是利用AAV携带血友病凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ的正确基因，导入肝脏细胞中，通过启动子启动凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ的表达，从而使凝血因子能够被肝脏细胞分泌至血液中。值得一提的是，一旦正确基因被转染，它将能够在肝脏细胞中持久存在。因此，以AAV为载体的基因治疗是目前治疗血友病的主流方法。
近年来，国内外在血友病基因治疗领域取得了突破性进展。国际上血友病的基因治疗最早成功于2011年，目前国外已有两家公司开发以AAV为载体的基因治疗药物获得批准上市，基因治疗已经在国际上开始了商业化。在中国，血友病基因治疗也取得了进一步的发展，我们的团队在2019年正式开始了血友病基因治疗相关的临床试验，2022年在Lancet heamatology上发表了Ⅰ期临床试验的结果，获得了国际关注，同时有一例患者也在新英格兰医学杂志上得到了报道。此外，近年来我们致力于血友病B的基因治疗的Ⅲ期临床研究，这一努力将在今年取得阶段性成果。相信中国以AAV为载体的血友病基因治疗也将尽早获得上市。
医脉通：您认为，基因治疗血友病还存在哪些挑战？在未来几年内，基因治疗血友病预计会取得哪些突破？
张磊 教授
基因治疗是一种先进的基因编辑技术和基因载体技术。它的发展离不开基因载体技术的进步。然而，病毒基因载体进入体内后可能引发免疫反应，载体携带的目的基因对靶细胞（如肝脏细胞）的基因可能也会产生一些副作用。随着技术的发展，我相信这些问题将逐渐得到改善。自2011年首次成功应用基因治疗治愈血友病以来，该治疗方法仍然有效。然而，目的基因是否能在体内持续表达终生仍存在疑问。我们的努力方向是实现一次治疗，能够持久地表达基因。我相信在未来几年内，我们也将在这些方面取得一定的突破。
张磊 教授
医学博士、主任医师、博士生导师
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）党委副书记、纪委书记、血栓止血诊疗中心副主任
中国医学科学院基因治疗重点实验室主任
天津市血液病基因治疗重点实验室主任
第八、九届中华医学会血液学分会止血与血栓组委员
中国生理学会血液生理学专业学会青年委员
中国医师学会精准医疗血液分会委员
中国医师协会整合医学医师分会委员
中国
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会常务委员
中国医药教育协会止血与血栓分会委员
天津市医学会血液学分会常委
天津市生理科学会理事会理事
天津市干细胞临床研究专家委员会委员
科技部领军人才(万人计划)、国家卫健委突出贡献中青年专家、“协和学者”特聘教授、首届“津门医学英才”、2016年度协和创新团队、2016年度天津市创新团队
WFH官方杂志Haemophilia中文版编委、中华血液学杂志通讯编委
承担科研基金15项；发表论文100余篇，申请专利4项；获国家级奖1项；获省部级奖5项
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