第65届美国血液学会（ASH）年会将于美国东部时间12月9号-12号于美国加州圣地亚哥召开。11月2日，ASH会议摘要隆重上线，公布了多项血液学领域重磅研究进展。本次ASH速递抢先分享了一项南方医科大学珠江医院涂三芳教授发表的关于双特异性T细胞衔接器（BiTE）联合VP治疗成人高肿瘤负荷急性淋巴细胞白血病（ALL）的安全性和有效性研究进展¹，特邀南方医科大学珠江医院李玉华教授对研究做精彩点评（出版号：5818）。

研究背景

高肿瘤负荷被认为和BiTE单药治疗后较低ORR相关，因此需要联合治疗方案来提高治疗效果。既往研究报道了在Mini-hyper-CVD和CAM等化疗方案中加入BiTE治疗成人或儿童R/R B-ALL患者的临床试验结果。本回顾性研究旨在分析单周期BiTE+VP方案在高肿瘤负荷的成人R/R B-ALL患者中治疗的安全性和有效性。

研究方法

研究纳入了16例成人R/R B-ALL患者（≥18岁），均为高肿瘤负荷（骨髓中原始细胞比例＞50%），既往接受过1-3线化疗。患者均接受单周期BiTE+VP治疗（Blina.+VP），用药方案如下：BiTE（d1-d7 9μg/d, d8-d28 28 μg/d）、长春新碱2mg/周*4、地塞米松（d1-d14 10mg/d, d15-d28 5mg/d），共28天。对于Ph+ALL患者，同时给予TKI口服。符合条件患者在单周期Blina.+VP治疗获得缓解后接受allo-HSCT或CAR-T治疗。所有患者治疗前后均行骨髓检查。流式细胞术用于监测患者MRD状态（MRD阴性定义为异常细胞≤0.01%）。患者中位年龄为29.5岁（范围：20-72岁)，50%患者既往接受≥3线治疗，基线特征如下表：

研究结果

在接受BiTE治疗前，所有患者至少接受过一线化疗，并伴有难治性或复发事件。单周期Blina.+VP治疗结束时，12例（75%）患者达到客观缓解（CR+CRi），1例（6.25%）患者达到PR，3例（18.75%）患者未达到缓解，无患者在治疗期间死亡。达到客观缓解的12例患者中，5例（31.25%）患者达到MRD阴性。6例（37.5%）患者在治疗后接受allo-HSCT，4例（25.00%）患者随后接受CD19 CAR-T细胞治疗。中位随访时间为11.07个月，中位OS为23.13个月，中位RFS为17.23个月。

安全性

治疗期间大多数AE轻度且可控，12例（75%）患者出现发热，其中9例（56.25%）患者诊断为中性粒细胞减少伴发热。8例（50.00%）患者有感染需要抗生素治疗，但没有患者需要高流量氧或血管活性药物维持血压。93.75%患者治疗期间出现骨髓抑制（外周血中性粒细胞＜1.0×10⁹/L），中位时间为17.5天（范围：0-28d）。仅1例患者出现ALT/AST升高。未观察到3级以上CRS和任何级别ICANS。

研究结论

BiTE联合VP治疗高肿瘤负荷的成人R/R B-ALL患者缓解率高，并且提高了治疗的耐受性和安全性。

专家点评

ALL是常见的血液系统恶性肿瘤，成人患者首次CR率达80%-90%，但约一半患者随后复发²，复发后3-5年生存率不足10%³。近年来，ALL免疫治疗手段被证实可以改善R/R ALL患者预后，包括CAR-T、双特异性抗体、ADC药物，其中BiTE是首个国内获批用于治疗B-ALL的双特异性抗体。TOWER研究提示⁴，对比传统化疗，BiTE的疗效和安全性更好，并显著改善了患者生存。在R/R ALL患者中，高肿瘤负荷与较低应答率和CRS风险增加相关⁵，BiTE及奥加伊妥珠单抗用药前均建议先减瘤^6-7，如何应用免疫治疗更好地改善高肿瘤负荷人群生存，是临床值得探索的问题。

针对高肿瘤负荷的R/R ALL人群治疗，缓解率低和不良事件发生风险仍然是临床的难点和痛点。一项回顾性研究⁸分析了R/R B-ALL成人患者接受BiTE治疗前减瘤处理的真实结局，减瘤预处理方案包括激素、减低剂量化疗±激素、多药化疗、TKI±化疗或TKI±激素。20例高肿瘤负荷患者经过2个周期BiTE治疗后，50%达到CR，其中MRD阴性率为89%，提示BiTE治疗R/R ALL患者前采用不同强度化疗或激素减瘤后能够提高缓解率。随着ALL免疫治疗时代到来，免疫治疗联合传统化疗不同组合方式的探索日益成为临床研究的热点。BiTE联合化疗治疗B-ALL的研究数据在缓解率和生存改善方面令人鼓舞。但在BiTE治疗高肿瘤负荷R/R ALL中，如何行之有效的增效减毒，并转化为生存获益是临床值得思考的问题。值得注意的是，截止目前也并未有BiTE同时联合化疗的研究探索。

因此，我们首次回顾分析了应用BiTE联合低化疗VP方案治疗高肿瘤负荷ALL，ORR达75%，中位OS达23.13个月，并未发生3级以上CRS和任何级别ICANS。结果提示，BiTE治疗高肿瘤负荷人群，同时应用低化疗方案能够增加BiTE的疗效并减低免疫相关AE的发生风险。

南方医科大学珠江医院是南方医科大学（原第一军医大学）第二附属医院、第二临床医学院，是一所集医疗、教学、科研和预防保健为一体的大型综合性医院，是全国首批“三级甲等”医院、广东省高水平医院重点建设单位，在全国三级公立医院绩效考核中获评A+等级。南方医科大学珠江医院血液科是国家首批造血干细胞移植资格单位，是华南CAR-T细胞的组长单位，在移植和CAR-T细胞治疗领域有着丰富的科研和临床经验。血液内科目前编制床位100张，设置普通病房，日间化疗病房，造血干细胞移植中心，CAR-T细胞治疗中心，特需病房（VIP），血液精准诊断实验室。

李玉华 教授

南方医科大学珠江医院血液内科主任、教授、博士生导师

中国医师协会血液科医师分会委员

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

广东省基层医药学会血液病学专业委员会主任委员

广东省女医师协会第五届理事会副会长

广东省女医师协会血液病学专业委员会主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第五届委员会常委

《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》主编

《恶性血液肿瘤免疫治疗》主编

“十四五”普通高等教育规划教材《血液与肿瘤疾病》主编

国家卫生健康委员会“十四五”规划教材全国高等教育学校器官-系统整合教材《血液系统与疾病》第2版副主编 

从事血液病教学和临床工作20余年，长期致力于血液病造血干细胞移植和CAR-T及肿瘤疫苗免疫治疗研究，主持国家、省部级等课题20余项，发表SCI论文100余篇，授权国家发明专利10项，美国专利1项。获军队科技进步二等奖、广东省科技进步三等奖各1项。

涂三芳 教授

副主任医师、医学博士、硕士生导师

首届中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会青年委员

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会常委

广东省女医师协会血液病学专业委员会常委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省基层医药学会血液病学专业委员会常委兼秘书长

2021年第七届广东省广州市“羊城好医生”

主持国自然和省科技计划2项

在AJH、BMT等期刊发表10余篇SCI论文

《恶性血液肿瘤免疫治疗》副主编

《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》副主编

《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》编委

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