慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已经进入以BTK抑制剂为代表的小分子靶向时代，新药的不断涌现使CLL患者有了更多的治疗选择。但有些新药需要长期持续用药，治疗费用较高且可能导致长期毒性反应。因此，研究者探索了CLL的有限疗程治疗，以期减轻患者的经济负担与不良反应。第28届欧洲血液学年会（EHA）汇集了血液领域最新的前沿进展与知名大咖专家，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授带领中国专家团队线下参加本次会议，并带来了本次EHA年会上复发/难治性（R/R）CLL有限疗程治疗探索的最新进展。

基于MRD的维奈克拉+伊布替尼停药以及重新治疗在R/R CLL患者中的安全性和疗效——随机II期HO141/VISION研究的4年随访

随机II期HO141/VISION研究评估了在R/R CLL患者中MRD指导停用维奈克拉+伊布替尼（V+I）以及根据MRD重启V+I治疗的安全性和疗效。初步分析显示，基于MRD的停药和重新治疗具有良好的获益-风险特征（Lancet Oncol 2022）。研究者分析了VISION研究中患者的长期临床结局和MRD动力学，中位随访时间为50.8个月。

研究结果

共有225例患者被纳入本研究，患者的中位年龄为68岁（IQR 61-72），中位CIRS评分为2（IQR 1-4），84％的患者Binet分期B/C，64％的患者IGHV未突变，24％的患者TP53异常。

患者先接受2个周期（28天/周期）的伊布替尼治疗，随后再接受V+I联合治疗。在第15个周期（C15）时，达到至少部分缓解（PR）且外周血（PB）和骨髓（BM）MRD阴性（<10^-4）的72例（32％）患者被随机分配至伊布替尼维持治疗组（A组，n=24）或停止治疗组（B组，n=48）。B组中MRD转为阳性（>10^-2）的患者重新接受V+I治疗。C15时MRD阳性的患者继续接受伊布替尼治疗。未达到MRD阴性的患者（n=116）在没有随机化的情况下继续接受伊布替尼维持治疗，37例患者在随机分组之前退出了该试验方案。

所有患者（n=225）的中位随访时间为51个月，总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率和至下次治疗时间（TTNT）分别为88％、79％和83％。接受伊布替尼维持治疗（非随机）患者的OS率、PFS率和TTNT分别为86％、76％和81％。A组患者的OS率、PFS率和TTNT分别为95％、90％和86％，而B组分别为91％、85％和88％。

在C15后的3年随访期间，36例（31％）非随机化患者因毒性（n=19，16％）、疾病进展（n=2，2％）、死亡（n=3，3％）或其他原因（n=12，10％）退出研究。A组的24例患者中有13例（54％）因毒性（n=6，25％）、疾病进展（n=1，4％）、死亡（n=1，4％）或其他原因（n=5，21％）退出研究。B组的48例患者中有29例患者（60％）未重新接受治疗。直至数据截止，其中有8例患者退出研究(毒性[n=1]、疾病进展[n=1]、死亡[n=2]和其他原因[n=4]）。

在B组中，19例患者（40％）因MRD转为阳性重新接受治疗，其中4例因毒性（n=1）、疾病进展（n=2，包括1例死亡）和其他原因（n=1）退出研究。在重新接受V+I治疗12个周期后，8例（42％）患者实现第二次MRD阴性，有3例（16％）和2例（11％）患者分别获得低水平和高水平的MRD阳性缓解。重新接受治疗后10例（53％）患者获得临床缓解，2例（11％）疾病进展，1例因毒性退出研究，6例患者仍在评估疗效和MRD情况。

非随机化维持治疗患者PB MRD阴性率在随访结束时为22％。A组24例患者的MRD阴性率在第二年（C39）结束时保持在67％。B组48例患者的MRD阴性率在第39和51个月时分别维持在38％和21％，分别有11例（23％）和19例（40％）患者重新接受治疗（图1）。

图1

在B组中，与未发生MRD转换的患者相比，发生MRD转换的患者更具有基因组复杂性（GC；≥3个异常）以及TP53异常（GC：47％ vs 24%，TP53异常：26％ vs 14%）。IGHV状态未发现有此规律。

研究结论

MRD指导下的V+I治疗对于R/R CLL患者是一个有利的选择。对于在治疗15个周期后达到MRD阴性的患者，停药后根据MRD指导重新接受治疗也是一种可行的方法。

维奈克拉-利妥昔单抗治疗R/R CLL：MURANO研究的最终7年随访和再治疗的子研究分析

III期MURANO研究（NCT02005471）报告了在R/R CLL患者中，与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）相比，固定疗程维奈克拉+利妥昔单抗（VenR）具有更长的PFS和OS。5年的更新数据显示，VenR组和BR组的中位PFS（mPFS）分别为53.6个月和17.0个月（P<0.0001），5年OS率分别为82.1%和62.2%（P<0.0001）（Seymour et al.Blood 2022）。本研究报告了MURANO研究中位随访7年的最终分析结果，更新了主研究和接受VenR再治疗的子研究的患者的PFS、OS数据和MRD评估结果。

研究结果

R/R CLL患者被随机分为VenR组（Ven 400mg/天 2年+前6个月每个月接受R）或BR组（6个月）。在子研究中（从2018年开始），疾病进展（PD）的患者接受VenR（与主研究治疗方案相同）作为再治疗或BR的交叉治疗，MRD阴性的阈值为<10^-4。患者的基线特征如表1所示。至最终数据截止日期（2022年8月3日），VenR组患者（n=194）的mPFS（95%CI）为54.7个月（52.3，59.9），BR组患者（n=195）为17.0个月（15.5，21.7）（危险比[HR] 0.25）。VenR组的7年PFS率（95% CI）为23.0%（16.1，29.9），而BR组没有患者在此时间点上保持无进展；VenR组的7年OS率（95% CI）为69.6%（62.8，76.5），而BR组为51.0%（43.3，58.7）（HR 0.53）。VenR组与BR组的中位至下次治疗时间分别为63.0个月和24.0个月（HR 0.30）；有37.1%的VenR治疗的患者并未接受进一步的抗CLL治疗。

表1

在治疗结束时（EOT）MRD阴性且无PD的VenR组患者中（n=83/118，70.3%），从EOT开始计算的mPFS（95% CI）为52.5个月（44.5，61.5），而在EOT时MRD阳性的患者（n=35，29.7%）的mPFS为18.0个月（8.5，29.3；p<0.0001）。14例患者（16.9%）在7年数据更新时既没有出现PD，也没有发生MRD转换，在63例（75.9%）发生MRD转换的患者中，中位转换时间（95% CI）为19.4个月（8.7，28.0），且有39例患者随后出现PD或死亡，从转换到PD的中位时间（95% CI）为28.3个月（23.2，35.0）。

在子研究（n=34）中，25例患者接受了VenR的再次治疗，其中92.0%的患者至少具有以下一种高危特征：IGHV未突变疾病、基因组复杂、del(17p)和/或TP53突变（Wu et al.EHA 2021）。尽管如此，主研究中有14/25例患者（56.0%）在EOT时达到了MRD阴性。再次治疗的最佳总缓解率（ORR）为72.0%，mPFS（95% CI）为23.3个月（15.6，24.3）。主研究中最后一次Ven给药到子研究中Ven剂量递增之间的中位（范围）时间为2.3（1.2-3.1）年。8例患者（32.0%）在VenR再次治疗结束时达到MRD阴性，但没有患者在再次治疗结束时保持MRD阴性状态。自5年数据截止以来，未观察到新的安全性结果。

研究结论

在MURANO研究的最终长期分析中，VenR相对于BR患者的PFS和OS获益更优。此外，达到MRD阴性与PFS的延长相关。子研究接受VenR治疗的患者的ORR较高，在高危患者中仍可达到MRD阴性。总体而言，这些数据支持在R/R CLL中使用固定疗程的VenR，且对于先前接受VenR治疗的患者，进行VenR的再次治疗是一个可行的选择。

专家点评

马军教授：

CLL的有限疗程治疗主要有两种模式：一种是固定疗程治疗；还有一种是以MRD为驱动的有限疗程治疗，MRD达到阴性的患者可以停药，MRD阳性患者则继续用药。目前CLL的有限疗程治疗主要针对BCL-2抑制剂联合方案进行探索（如BCL-2抑制剂联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂联合抗CD20单抗），有限疗程治疗给患者带来了深度缓解后停药的希望，后续复发/进展后仍能再次进行治疗获得缓解，为CLL的治疗提供了新思路。

这2项研究报告了以MRD为指导的V+I有限疗程治疗和VenR固定疗程治疗R/R CLL患者的长期随访结果，并报告了在停药后再次重启治疗的可行性。HO141/VISION研究的4年随访结果表明，MRD指导下的V+I治疗对于R/R CLL患者是一个有利的选择，对于在治疗15个周期后达到MRD阴性的患者，停药后根据MRD指导重新接受治疗也是一种可行的方法。MURANO研究的最终7年随访结果表明，在R/R CLL患者中使用固定疗程的VenR具有更优的PFS和OS获益，且对于先前接受VenR治疗的患者，进行VenR的再次治疗是一个可行的选择。

目前，CLL患者已经可以实现长生存，但需要“终身”接受治疗的问题也一直使CLL患者备受困扰。因此未来在关注延长患者生存获益的同时，应努力提升患者的生活质量，使患者在活得长的同时也可以活得好。期待我国研究者更多研究结果的公布，为CLL的治疗提供基于中国患者的数据，为我国CLL患者的有限疗程治疗提供更加精准的参考，使CLL患者迎来生命的春天。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项