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Teclistamab（tec）是首个被批准用于治疗三药暴露的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的靶向BCMA/CD3的双特异性抗体。Nirogacestat（niro）是一种γ-分泌酶小分子抑制剂，在体外和临床研究中已被证明能够增强靶向BCMA治疗的活性。国外研究者进行了一项多队列、开放标签、1b期研究（MajesTEC-2研究），探索了tec与niro或其他抗癌疗法在MM患者中的应用，该研究亚组队列的初步结果入选了2023 EHA年会的口头报告，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授带领中国血液学专家团队到德国法兰克福EHA大会现场参会，为大家带来该研究的结果和点评。

研究方法

入组tec+niro队列的患者年龄≥18岁，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准诊断为RRMM，既往接受过至少3线治疗（LOT）或对蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）具有双重难治性并三重暴露于PI、IMiD和抗CD38单克隆抗体，并且在最后一次LOT后12个月内发生疾病进展。

评估了三个剂量水平：

①DL1：Tec 720μg/kg QW；niro 100mg，BID，从Tec第一剂量开始；n=8；

②DL2：Tec 720μg/kg QW；niro延迟低剂量（LD）100mg QD，从Tec逐步加量后开始；n=7；

③DL3：Tec 1500μg/kg QW；niro延迟LD 100mg QD；n=13。

该队列的主要目标是评估tec+niro的安全性和耐受性，并确定最佳剂量。研究者根据IMWG标准评估患者的反应。不良事件（AE）根据CTCAE v5.0分级。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）按ASTCT标准分级。

研究结果

截至2022年12月16日，28例患者接受了tec+niro治疗。既往LOT的中位数为4（2-12）。Tec和niro的中位治疗持续时间分别为9.4个月（0.03-19.7）和4.7个月（0.16-13.0）。67.9%的患者ISS分期为II/III期；20%的患者有高危细胞遗传学。

安全性

所有剂量组最常见的（>20%）治疗中出现的AE（TEAE）是中性粒细胞减少（82.1%）、CRS（75%）、腹泻（64.3%）、注射部位红斑（53.6%）、食欲减退（50%）、乏力（42.9%）和贫血（35.1%）。

在接受DL1剂量治疗的8例患者中，有2例患者出现剂量限制毒性（DLT；1例出现3级消化道出血和3级腹泻；1例出现3级ICANS）。此外，1例患者出现3级CRS，1例患者3级意识模糊状态。这些AE导致在随后的队列中评估延迟LD niro。

在DL2和DL3剂量组均未见DLT、3级CRS或神经系统AE的发生。24例（85.7%）患者因TEAE延迟/中止治疗。发生6例治疗期间死亡事件：3例主要死亡原因为AE（感染性休克、COVID-19和心脏骤停），2例死亡原因为其他，1例死亡原因为疾病进展。

疗效

DL1组的总缓解率（ORR）为71.4%（5/8），DL2组的ORR为57.1%（4/7），DL3组的ORR为92.3%（12/13）。表1中展示了其他临床应答数据。药代动力学和药效学与tec单药治疗相当。未检出抗药物抗体。

表1：按剂量水平列出的缓解率

研究结论

在评估的3个剂量水平中，tec+niro联合治疗的缓解率为57%-92%。初步为靶向BCMA疗法联合γ-分泌酶抑制剂的联合应用提供了方向和经验。

专家点评

马军 教授

双特异性抗体是RRMM目前重要且有效的免疫治疗手段，靶向BCMA/CD3双特异性抗体Teclistamab目前已经在欧美上市。Nirogacestat是一种γ-分泌酶小分子抑制剂，可防止BCMA从骨髓瘤细胞表面分裂和脱落。在临床前模型中，Nirogacestat已被证明可增加BCMA的细胞表面密度并降低可溶性BCMA水平，从而增强BCMA靶向治疗的活性。使用双特异性抗体和其他小分子药物进行联合治疗RRMM是一种非常有益的探索。

该研究为本次EHA中“MM临床：新的联合和新的靶点”主题会议上的一场报告，共有28名患者参与，旨在评估Teclistamab联合Nirogacestat治疗的安全性、耐受性和疗效。结果显示，该联合治疗的缓解率在57%-92%之间，药物的药代动力学和药效学与Teclistamab单药治疗相当。为后续靶向BCMA治疗与γ-分泌酶抑制剂的联合治疗提供了经验。

由于Nirogacestat已被证明能够增强靶向BCMA治疗的活性，目前，已有相关研究评估Nirogacestat联合不同BCMA靶向疗法（包括CAR-T、ADC药物等）的效果，我们期待这种联合方案能够获得出色且持久的疗效以及可控的安全性，帮助改善RRMM患者的预后。

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

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