Axi-cel是全球第一款获批（2017年）用于“既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性成人大B细胞淋巴瘤”的CART产品，在上市五周年之际，基于其关键性注册研究ZUMA-7的优异数据，美国FDA和欧盟又分别于今年4月和10月批准了Axi-cel二线治疗大B细胞淋巴瘤的适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”）。

今年ASH有3篇口头报告，更新了Axi-cel用于二线LBCL治疗的数据。

ORAL ABS 259¹：ZUMA-7中Axi-cel和SOC对2线R/R LBCL的治疗中，代谢肿瘤体积（metabolic tumor volume, MTV）对临床结局的影响。

今年ASCO已经报导了ZUMA-7中，对于常见的预后影响因素：以SPD计算的肿瘤负荷、LDH水平、CD19表达，无论高低，mEFS在Axi-cel组都优于SOC组²。而用PET-CT评估代谢肿瘤体积（MTV）作为肿瘤负荷的指标，有其独特优势。

ZUMA-7的Axi-cel组和SOC组分别有176位和165位患者接收了PET-CT评估，中位MTV值分别为228.1ml和231.9ml。单从Axi-cel组来看，Axi-cel对低MTV组（低于中位值）的疗效（EFS）优于高MTV组（高于中位值）；单从SOC组来看，同样对低MTV组的疗效更好。两组比较，无论对高MTV还是低MTV，Axi-cel组EFS均优于SOC组；甚至，Axi-cel对高MTV组的疗效仍优于SOC对低MTV组的疗效，提示了2线LBCL治疗Axi-cel疗效的显著优越性。

ORAL ABS 659³：ZUMA-7中Axi-cel组和SOC组后继抗淋巴瘤治疗结局

ZUMA-7研究中，二线LBCL治疗后复发或进展的患者后继治疗的临床结局可帮助医生更好地进行临床决策和全程管理。

ZUMA-7中Axi-cel组共180人，截至数据锁定时，有84位（47%）患者接受了3线治疗。其中50位患者仅进行了挽救化疗，mPFS 1.6个月，mOS7.2个月；有10位患者进行了挽救化疗+移植（9例ASCT，1例alloSCT），mPFS 11.5个月，mOS17.5个月；有8位符合Axi-cel再治疗入组标准的患者接受了二次输注，mPFS 3.5个月。8位患者中Axi-cel再治疗后有4位患者进行了ASCT，2位患者进行了alloSCT，所有接受移植的患者目前中位随访已2年，均存活中。另有2位二次输注的患者未进行移植，1位再治疗后8.7个月死亡，1位已持续CR 8.4个月。SOC组共179人，截至数据锁定时，有127位（71%）患者接受了3线治疗，其中68例患者接收了后继细胞治疗，mPFS达6.3个月；未接受细胞治疗的59例患者，mPFS仅1.9个月。

以上数据虽不能给出确证性结论，但提示我们：二线免疫化疗联合ASCT进展后再使用细胞治疗，仍可带来获益，但整体生存获益远远弱于二线直接Axi-cel治疗。

ORAL ABS 166⁴：Axi-cel对二线不适合移植的R/R LBCL患者的二线治疗，2期Alycante研究的主要结果报导

Alycante研究中对二线LBCL不适合移植的患者定义为：年龄≥65岁；年龄≥18岁且HCI-CI（Hematopoietic CellTransplantation-specific Comorbidity Index）评分≥3；或年龄≥18岁且已经历1线ASCT巩固治疗。患者二线治疗时予以FC方案清淋，2天后输注Axi-cel 2*10⁶ CAR-T cells/kg。主要研究终点未CMR。

研究共有40位患者接受了Axi-cel输注，中位年龄68岁，52.2%患者原发难治，其余均为12个月内复发。37位（92.5%）患者接受了桥接治疗。中位随访时间6.7个月。与历史数据（3个月CMR 12%⁵）相比，研究达到了主要研究终点，3个月CMR达67.5%。第3个月的ORR为75%。bORR和bCR分别是92.5%和80%。≥G3 CRS和ICANS分别为10%和17.5%。研究提示，对于二线不适合移植的R/R LBCL患者，Axi-cel是可行的，且可获得高反应率。研究随访中，探索性分析也在进行中。

除了临床数据外，我了解到KITE的CART产品自2017年在美国获批以来，至今在临床使用了已有约11000名患者。而在今年4月1日Axi-cel在美国获批复发难治LBCL的二线治疗适应症之前，该数字是8000。可以看到，Axi-cel二线LBCL适应症获批后，获得了临床上医生的广泛认可，为患者显著延长了生存时间，带来了治愈的希望。对于Axi-cel用于二线LBCL，美国同行总结了三条经验：

➤CART必须早用早获益。如果CART用于后线，患者自身T细胞经过反复化疗的打击，制备出的CAR T终产品常常疗效欠佳，甚至无法制备成功。通俗来讲，就是“garbage in, garbage out”。

➤与其他产品相比，Kite的CART制备周期短，管理流程非常可靠。这样，尽可能减少了制备等待时期的进展可能，建立了医生和患者对产品信心的正循环。

➤美国的诊疗模式中，社区向大的CART认证中心的患者推荐和患者的闭环管理也很重要。

而在国内，基于ZUMA-7的优异数据和强烈未满足的治疗需求，阿基仑赛二线治疗大B细胞淋巴瘤的适应症也于今年8月24日被国家药品审评中心批准免于注册临床试验，并被纳入优先审评。期待在不远的将来，更多中国二线的患者也可以从CART治疗中获益！

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平

先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项

承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项

参考文献：

1.Frederick L.Locke, et al. 2022 ASH ABS 259

2. Frederick L.Locke, et al. 2022 ASCO ABS 7565

3. Armin Ghobadi, et al.2022 ASH ABS 659

4. Roch Houot, et al.2022 ASH ABS 166

5. Cazelles et al, 2021 Leukemia & Lymphoma

“ASH军之鉴”栏目

2022年第64届ASH年会将于12月10日~13日在美国新奥尔良以线下线上相结合的方式隆重召开。相比前两届，本届ASH有多位学者将在美国现场展示中国风采，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授共同推出“ASH军之鉴”，马军教授将在ASH现场，带来一线的中国专家口头报告速递、创新药物研究解读、临床研究热点讨论、ASH年度进展盘点等，全方位带您鉴赏ASH学术盛宴。

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