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Crenolanib是一种有效的I型FLT3抑制剂，对FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）点突变有活性。美国丹娜—法伯癌症研究所Richard M. Stone教授的研究团队进行了一项II期试验，评估了在新诊断的FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者中应用Crenolanib联合治疗的疗效。这项研究的长期随访结果于美国芝加哥时间6月7日作为口头报告在2022 ASCO年会上进行了汇报，医脉通将报告内容整理如下。

研究方法

新诊断的FLT3-AML患者（≥18岁）接受7+3诱导治疗，即阿糖胞苷100mg/m²/d持续7天联合柔红霉素（DNR；<60岁：90mg/m²；≥60岁：60mg/m²）或去甲氧柔红霉素（IDA；12mg/m²）持续3天。从第9天开始给予患者每天三次（TID），每次100mg的Crenolanib，直到下一次化疗前72小时。允许重新进行诱导化疗。最多可允许进行4个周期的大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固治疗（<60岁：3g/m²；≥60岁：1g/m²）。符合条件的患者可以进行移植。在HiDAC或移植后给予Crenolanib维持治疗1年。研究设计详见图1。

图1

研究结果

44例（22例男性）患者接受了治疗，中位年龄为57岁（范围19-75）;15例（34%）患者年龄>60岁。4例患者在骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）之后出现AML。33例（75%）患者存在FLT3-ITD突变，8例（18.2%）存在FLT3-TKD点突变，3例（6.8%）同时存在FLT3-ITD突变和FLT3-TKD点突变。11例患者存在NPM1/DNMT3A突变，12例患者有继发性AML突变，2例患者出现TP53。基线特征详见表1。

表1 

28例患者接受DNR/Crenolanib治疗，16例患者接受IDA/Crenolanib治疗。一个诱导周期后，总复合完全缓解（CRc；完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi]）率为73%（32/44）；经过两个周期治疗后，总CRc率为86%（38/44）（表2）。

表2 

在年龄≤60岁、FLT3-ITD突变、伴随FLT3/DMT3A/NPM1突变、中等细胞遗传学风险和WBC计数≥100000/μL患者中，CRc率均>80%（图2）。22例患者接受了HSCT。

图2

最常见的任何等级的不良事件（AE）是腹泻（66%）、恶心（57%）和呕吐（46%）。血小板计数完全恢复的中位时间为27天。中性粒细胞计数完全恢复的中位时间为30天。≥3级AE包括中性粒细胞减少性发热（50%）、腹泻（18.18%）、恶心（6.82%）和皮疹（6.82%）（表3）。

表3 

6例患者需要在诱导期间减少crenolanib剂量。crenolanib在整个治疗过程中达到并保持高水平的血清浓度。中位随访时间为45个月，中位总生存期（OS）尚未达到，56.8%的患者仍然存活（图3）。所有患者的中位无事件生存期（EFS）为45个月（图4）。突变分析显示，在完成治疗方案的患者中，多变异体FLT3突变被清除并且复发时无新的FLT3克隆。

图3

图4

研究结论

这项crenolanib联合7+3诱导和巩固治疗新诊断FLT3突变型AML成人患者的II期临床试验的长期结果显示，较年轻患者（90%，89% MRD阴性率）和较年长患者（80%，45% MRD阴性率）的总体缓解率较高。70%以上的较年轻患者在3年后仍然活着。crenolanib联合强化化疗vs米哚妥林联合强化化疗治疗18-59岁新诊断FLT3突变型AML患者的一项随机III期试验（NCT03258931）正在招募中。

参考来源：Eunice S. Wang, et al. 2022ASCO.Abstract#7007.

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