BCL-2是凋亡通路的关键蛋白调节因子，在许多恶性血液肿瘤中异常表达。在细胞内，促凋亡的BH3-only蛋白和抑制凋亡的BCL-2蛋白之间存在活性平衡，而肿瘤细胞中BCL-2的表达上调使得这个平衡被打破，从而导致肿瘤细胞无法进入凋亡过程²。BH3拟态药物可模拟BH3-only蛋白与BCL-2结合，阻断肿瘤抗凋亡防御机制，从而达到诱导细胞凋亡的作用³。目前，FDA已批准BCL-2抑制剂维奈克拉用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和急性髓系白血病（AML）。

BGB-11417是一种强效、高选择性BCL-2抑制剂，在人急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的异种移植动物模型中展示出优于维奈克拉的抗肿瘤活性⁴。BGB-11417在<1nM时具有良好的生物利用度和选择性，毒理学研究显示了良好的安全性。

既往研究显示，在CLL和MCL患者中，BCL-2抑制剂和BTK抑制剂联合使用具有协同抗肿瘤活性^5-8，泽布替尼是第二代BTK抑制剂，已被批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL)和华氏巨球蛋白血症（WM)的治疗。

2021年ASH会议报告了BGB-11417单药/联合泽布替尼联合治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL)或CLL/SLL患者的初步结果，在此，有幸邀请苏州大学第一附属医院吴德沛教授对此研究进行点评。

研究目的

BGB-11417-101是一项正在进行的I/IB期临床研究(NCT04277637)，旨在确定BGB-11417在复发难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量（RP2D）。

研究方法

该研究包含剂量递增队列和剂量扩展队列。第1和第2部分接受BGB-11417单药治疗，第3和第4部分接受BGB-11417联合泽布替尼治疗。

在确定RP2D前，剂量递增研究了最多5个潜在剂量水平的BGB-11417(40、80、160、320或640mg，每日一次)，联合治疗组的患者在接受BGB-11417治疗前的8-12周开始接受每日320mg泽布替尼治疗（图1）。

图1 研究计划

为了预防潜在的肿瘤溶解综合征(TLS)，所有患者均接受每周一次或每天一次递增至预期目标剂量，NHL患者（Cohort 1A）在达到每日预期剂量（第3天及以上，100%）前接受为期2天剂量递增(第1天，25%的预期剂量；第2天，50%)，CLL/SLL患者（Cohort 1B）接受每周一次的递增治疗(从每天1mg开始，每周加倍剂量，直到达到目标剂量)。不良事件(AEs)报告遵循通用不良事件评价标准V5.0版。采用贝叶斯逻辑回归模型评估不同剂量下剂量限制毒性比率(DLT；在拟定日剂量下剂量增加至第21天期间进行评估)并确定MTD。

研究结果

安全性分析：

截至2021年9月25日，有36例的R/R NHL患者接受了BGB-11417单药(n=25)或泽布替尼联合(n=11)治疗，单药治疗组包括19例R/R NHL和6例R/R CLL/SLL，联合治疗组包括10例R/R CLL/SLL，1例R/R MCL。BGB-11417与泽布替尼联合治疗组未出现≥3级AE（表1）。BGB-11417单药治疗组≥3级AE的发生率为44%（11/25），有16例患者因AE导致BGB-11417用药中断，最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少。单药治疗组最常见的AEs是恶心，中性粒细胞减少和腹泻，联合治疗组最常见的AEs是恶心，挫伤（图2）。

在DLT评估中，1例R/R NHL患者接受剂量为160mg的BGB-11417单药治疗，观察到3级发热中性粒细胞减少症，未在320mg剂量水平观察到DLT。一例R/R CLL患者接受80mg剂量的BGB-11417单药治疗，出现4级中性粒细胞减少的DLT。在接受80mg或更少剂量联合治疗的R/R CLL患者中未观察到DLT。

在评估BCL-2抑制剂关注的不良事件中，一例接受BGB-11417单药治疗且基线TLS高风险的患者在停用BTK抑制剂后出现明显的肿瘤进展，并在后期剂量递增时出现实验室TLS，该患者未出现任何后遗症，且隔天好转，BGB-11417无需停药。6例接受单药治疗的患者出现中性粒细胞减少，其中5例AE等级≥3级。

表1 治疗相关不良事件汇总

图2 至少在2例患者中发生TEAE图片

* A:单药治疗组 B:联合治疗组

有效性分析：

由于任何队列的剂量递增尚未完成，所以疗效数据有限，并不是所有患者都达到了第一次反应评估，仅在初步剂量水平观察缓解情况。

在NHL队列，BGB-11417单药治疗的患者未获得缓解，但在所有剂量水平上，都观察到肿瘤垂直直径乘积的总和减少。在CLL/SLL队列，单药治疗的4例患者中1例在80mg剂量水平上有缓解，而联合治疗的10例患者中4例获得部分缓解(≥PR-L)。所有CLL患者在剂量递增期都观察到绝对淋巴细胞计数(ALC)显著降低，即使是在剂量水平低至1mg时亦如此。

图3 治疗时间和最佳反应

专家点评

目前，以维奈克拉为代表的BCL-2抑制剂已在多种血液肿瘤中得到广泛应用。然而，维奈克拉会导致轻度胃肠道毒性、中性粒细胞减少，且持续使用后在BH3结合域出现特异性BCL-2突变（如G101V）而导致耐药，这些使得当下的BCL-2抑制剂仍有优化空间^9-10。

BGB-11417是一类经过结构改造的、对BCL-2蛋白有更高活性和选择性的BCL-2抑制剂，使其有潜力抵抗G101V突变导致的耐药及带来更优安全性。这项针对BGB-11417 的早期I期研究结果表明，BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL和CLL患者中可耐受，TLS风险有限且可控。在R/R NHL和CLL患者中观察到了初步治疗活性。未来会针对初治CLL、MCL和WM患者进行评估，同时还将进行更多联合治疗方案的探索，以期为血液肿瘤患者提供更多治疗选择。

吴德沛 教授
    苏州⼤学附属第⼀医院⾎液科主任、主任医师、教授、博⼠⽣导师
    国家⾎液系统疾病临床医学研究中⼼常务副主任
    江苏省⾎液研究所副所⻓
    苏州⼤学临床医学研究院副院⻓
    苏州⼤学造⾎⼲细胞移植研究所所⻓
    第⼗三届全国政协委员
    中华医学会⾎液学分会主任委员
    《中华血液学杂志》总编辑
    中国医师协会⾎液科医师分会 副会⻓

【参考文献】
1. Constantine S. Tam, 2021ASH EP1419.
2. Khan N, Kahl B. Target Oncol. 2018;13(3):257-267.
3. Nat Rev Drug Discov. 2008 Dec;7(12):989-1000.
4. Hu N, et al. AACR 2020. Abstract 3077.
5. Hillmen, J Clin Oncol 2019;37(30):2722-9.
6. Jain, N Engl J Med 2019;30;380(22):2095-103.
7. Siddiqi, ASH 2020 S158.
8. Tam, N Engl J Med 2018; 378:1211-23.
9. Davids MS, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(18):4371‑4379.
10. Blombery P, et al. Cancer Discov. 2019;9(3):342‑353.

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