惰性B细胞淋巴瘤是较为常见的一种慢性淋巴瘤，虽然惰性B细胞淋巴瘤的发展较为缓慢，患者生存较长，但惰性B细胞淋巴瘤通常无法完全治愈。近年来，惰性B细胞淋巴瘤的治疗逐渐从治疗方案的优化转变为治疗药物的优化。以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为首的新药在惰性B细胞淋巴瘤中展现出了更优异的疗效，为患者带来更多获益。

2021年9月25-29日第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会正式召开，大会主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”，体现了CSCO对于创新药物的支持。会议期间，医脉通有幸邀请到北京协和医院张薇教授接受采访，分享临床用药经验并谈一谈奥妥珠单抗为惰性B细胞淋巴瘤的治疗策略带来了哪些改变。

医脉通：首先能否请您介绍一下目前惰性B细胞淋巴瘤的治疗困境，惰性B细胞淋巴瘤治疗目前有哪些值得关注的发展方向？

张薇教授

中国的惰性淋巴瘤发病率低于欧美国家，但是随着体检的普及和老龄化社会的发展，近几年各大中心惰性淋巴瘤的确诊病例均明显增多。惰性淋巴瘤顾名思义，是一类疾病进展缓慢的淋巴瘤，但即使是在新药时代，惰性淋巴瘤仍然是不可治愈性疾病，病程中患者会出现反复复发。尽管如此，临床医生仍然希望能够改善惰淋患者的生活质量，减少复发，以期让患者实现带瘤生存，获得与同龄人一样的寿命。

另外，部分惰淋患者在开始免疫化疗后两年内出现疾病进展（POD24），这部分患者的预后与侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相似，无法实现长期带瘤生存，是目前临床中比较棘手的问题。近年来，惰淋的治疗进展迅速，以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为代表的新药展现出了出色的疗效和安全性。我们希望随着众多新药的出现，能够有更好的治疗方式减少POD24的发生，解决这一临床“刚需”。

医脉通：目前多项临床试验已对奥妥珠单抗在惰性B细胞淋巴瘤中的运用进行探索，能否请您简单介绍一下奥妥珠单抗在惰性B细胞淋巴瘤中的研究进展？这些研究成果为惰性B细胞淋巴瘤的治疗策略带来了哪些改变？

张薇教授

利妥昔单抗2000年在中国上市，我们都称之为“里程碑”。但二十多年过去了，利妥昔单抗在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、DLBCL等淋巴瘤中的疗效有限。而佳罗华®（奥妥珠单抗）是我们医患共同期盼已久的新型人源化抗CD20单抗，它突破了利妥昔单抗的疗效瓶颈。因此近年来NCCN指南和ESMO指南基本均将B细胞淋巴瘤治疗推荐的CD20单抗由利妥昔单抗改为奥妥珠单抗。

在初治FL中，GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗（G）联合化疗和传统的利妥昔单抗（R）联合化疗的疗效。研究结果显示，与利妥昔单抗联合化疗方案相比，奥妥珠单抗联合化疗方案显著延长了初治FL患者的PFS（3年PFS率：80.0% vs 73.3%；95%CI：0.51-0.85；P=0.001），同时将疾病进展、复发和死亡风险降低34%，将POD24风险降低46%，将至下次治疗时间（TTNT）延长28%。奥妥珠单抗联合化疗方案还能为FL患者带来更具深度的疾病缓解，接受奥妥珠单抗联合化疗治疗的FL患者微小残留病（MRD）阴性率也更高（94.3% vs 88.9%；P=0.013）。基于此，FDA快速批准了奥妥珠单抗与化疗联合用于治疗初治FL，目前G-化疗已成为FL一线治疗的新标准。

在复发难治FL中，奥妥珠单抗联合方案同样展示出了较好的疗效和安全性。GADOLIN研究显示：相比于苯达莫司汀单药方案，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案可显著改善复发难治FL患者的PFS和总生存（OS），同时未出现非预期的安全性事件。既往利妥昔单抗的众多研究都很难改善复发难治FL的OS，而奥妥珠单抗联合苯达莫司汀，再加上奥妥珠单抗维持治疗，随访3年就看到了有统计学意义的OS改善，这是非常难得的。

奥妥珠单抗在CLL的治疗中也是不可忽视的药物，CLL11研究结果显示，相比利妥昔单抗，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗CLL的疗效明显更优，中位PFS更长（31.1个月 vs 11.1个月）。因此，早在2013年奥妥珠单抗就被FDA基于CLL11研究结果获批用于CLL的一线治疗。之后，CLL14研究探索了固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗（VenG）与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（ClbG）在存在合并症的初治CLL患者中的疗效和安全性。研究结果显示：VenG方案在CLL患者中安全性良好，PFS获益更多（4年PFS率：74.0% vs 35.4%），MRD阴性率更高（治疗完成后30个月MRD阴性率：26.9% vs 3.2%）。CLL14研究最新结果无疑为CLL患者提供了新的“无化疗”治疗选择，使患者延长生存、改善生活质量的几率大大增加，也让停药成为可能。

在边缘区淋巴瘤（MZL）中，LYSA Ⅱ期临床研究探索了奥妥珠单抗+维奈克拉+阿替利珠单抗治疗R/R FL/MZL的疗效和安全性，该研究入组20例MZL患者，8个周期治疗结束时CT评估总有效率为66.76%（CR率16.7%，PR率50.0%）。该三联方案在R/R FL/MZL队列中的疗效均较为持久，在随访过程中，仅21.4%的缓解者报告了复发/进展。

套细胞淋巴瘤（MCL）患者中位发病年龄为60-65岁，因此在临床中我们更加追求副作用小的“无化疗”方案。I/II期前瞻性OASIS研究探索了伊布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉在MCL中的疗效。目前的研究结果显示：复发套细胞淋巴瘤患者中位随访17个月，估计2年PFS率和OS率分别达到69.5%和68.6%；新诊断套细胞淋巴瘤患者中位随访14个月，1年PFS率和OS率分别为93.3%和100%。该联合方案的耐受性良好，可为套细胞淋巴瘤提供较高的缓解率，其进一步的研究结果非常值得期待。

医脉通：目前，奥妥珠单抗已经在中国商业化上市，能否请您分享下您的临床用药经验与体会？

张薇教授

奥妥珠单抗在国内上市后，一个周期的治疗费用低于临床医生的预期，可想而知上市后的临床可及性也好于预期。目前，我们科室已经有三例初治FL患者接受奥妥珠单抗治疗，年龄都在60-70岁之间。三例患者均有治疗指征，一例患者等待观察了4年，现在出现体重下降以及肠道受累的消化道症状，另外两例患者都是初治晚期患者，有巨大包块和全身症状。三例患者都选用的是奥妥珠单抗联合苯达莫司汀治疗，目前还没有进行疗效评估。在临床用药过程中，我最大的体会就是奥妥珠单抗的良好安全性，既往经验提示20%-30%的患者在第一次输注利妥昔单抗时会出现过敏反应，但使用奥妥珠单抗的这三例患者均未出现过敏反应。目前三例患者身体状态良好，相信中期评估时会获得比较好的疗效。

医脉通：鉴于奥妥珠单抗在相关研究及临床实践中展现出的出色疗效和安全性，您对于奥妥珠单抗在惰性B细胞淋巴瘤中应用前景还有哪些展望？

张薇教授

刚刚提到CLL，CLL治疗的首选药物是BTK抑制剂，但是BTK抑制剂初始治疗时会出现“shift”现象，即白细胞剧增，临床需要加入CD20单抗以减少白细胞剧增带来的不良反应。另外，CLL患者也希望追求有限期的治疗，提高生活质量。基于此，奥妥珠单抗就成为了联合治疗的不二之选。

另外，无化疗方案是目前肿瘤治疗的热点话题，CLL、MCL、FL患者年龄较大，需要毒性更小的治疗方案。奥妥珠单抗联合来那度胺（GLen）方案治疗初治FL的II期临床研究结果令人惊喜，2年PFS率高达96%；中位随访25个月，完全缓解率高达94%，总缓解率达到96%，而且GLen无化疗方案在安全性上比传统化疗方案更具优势。目前该研究的疗效数据优于利妥昔单抗联合来那度胺（R2方案）的既往数据，延长随访的研究结果非常值得期待。目前，GLen已被NCCN指南和CSCO指南列入FL的一线治疗推荐，以奥妥珠单抗为基础的无化疗方案有望成为FL一线治疗的新标准。

目前，奥妥珠单抗在中国获批的第一个适应症是滤泡性淋巴瘤，未来奥妥珠单抗会逐步替代利妥昔单抗在淋巴瘤治疗中的基石地位。希望有更多的适应症能够在国内获批，也希望奥妥珠单抗能够尽快进入医保，提高临床药物可及性，让更多的患者获得更好的生存质量，更长的生存。

张薇

主任医师，硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

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