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CD19/CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗单药治疗复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）的完全缓解（CR）和伴部分血细胞计数恢复的完全缓解（CRh）率为42%。免疫抑制分子的上调与贝林妥欧单抗的耐药存在关联，PD-1抑制剂已为晚期黑色瘤、非小细胞肺癌等多个瘤种的患者带来生存获益，贝林妥欧单抗与PD-1抑制剂的联合方案在R/R B-ALL中的疗效和安全性值得探索。第九届美国血液肿瘤学学会（SOHO）年会公布的一项I/II期研究（NCT03512405）探索了帕博利珠单抗联合贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中的疗效和安全性。医脉通特别邀请中山大学附属第三医院血液科刘加军教授对此进行点评。

研究方法

该研究纳入年龄＞18岁，ECOG评分＜1分的CD19阳性R/R B-ALL患者接受贝林妥欧单抗（9mg/天，第1周期的第1-7天；28mg/天，第1个周期的第8-28天和随后周期的第1-28天）和帕博利珠单抗（200mg，第1周期的第15天[方案A]或第22天[方案B]和随后周期的第1、22天）治疗。该研究I期阶段主要目的为确定该联合方案的安全性、耐受性、推荐II期研究剂量（RP2D）。

研究结果

截止2021年2月1日，研究共纳入7例患者，其中6例患者接受了中位2个周期（范围：1-5）的联合方案治疗。患者中位年龄为51岁（范围：29-74），既往治疗中位线数为2（范围：2-4），中位骨髓原始细胞比例为29%（范围：0%-83%），2例患者具有髓外疾病。

5例患者（83%）在中位1个周期（范围：1-2）治疗后获得微小残留病（MRD）阴性状态的完全缓解（CR）。3例患者成功接受了异基因造血干细胞移植。中位随访2.8个月（范围：1.1-9.6）时，4例患者仍处于CR状态（1例患者已接受移植），5例患者数据截止时仍存活。

治疗第1个周期中6例患者均出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS）。所有神经系统毒性均可逆，仅出现1例≥3级不良事件（AE）。所有非血液学3级毒性反应均可逆，未出现剂量限制性毒性、≥4级非血液学毒性和治疗相关死亡。研究确定方案A剂量为RP2D（如下图）。

研究结论

贝林妥欧单抗联合帕博利珠单抗方案在B-ALL患者中安全性可控，同时具有较好的抗白血病活性。目前该研究已进入II期阶段，研究主要目的为确定该联合方案的总缓解率。

专家点评

今年SOHO年会上公布了探索帕博利珠单抗联合贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中的研究I期阶段的安全性和耐受性结果，目前该研究进行到II期阶段，研究主要目的是确定该联合方案的总缓解率，目前取得了良好的疗效。

贝林妥欧单抗利用的是双特异性T细胞衔接器（BiTE），是一种重组抗体，通过特异性结合T细胞表面的CD3抗原和B细胞表面表达的CD19抗原，从而激活T细胞，发挥抗肿瘤作用。在国内开展的III期临床试验（NCT03476239）评估了贝林妥欧单抗在成人费城染色体阴性R/R前体B细胞ALL患者中的有效性和安全性。研究结果显示，接受贝林妥欧单抗两个治疗周期后的CR/CRh率为47.8%，患者的中位总生存期为9.6个月，与既往研究结果一致。在用药安全上，大量临床数据和真实世界数据证实研究其安全性良好。

帕博利珠单抗是一种新型的PD-1免疫检查点抑制剂，近年来KEYNOTE系列研究证明帕博利珠单抗为晚期黑色瘤、非小细胞肺癌等多个瘤种的患者带来生存获益。而贝林妥欧单抗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合方案在R/R B-ALL中的应用尚需进一步大样本的临床研究进行验证，其最终疗效和安全性非常值得期待，从研究I期阶段可以看到联用方案在R/R B-ALL患者中具有较好的治疗活性以及稳定可控的安全性，尽管当前还是处于临床研究阶段，但相信不久的将来能够惠及更多患者。创新疗法的应用，会使越来越多患者的生存期得到延长，给患者带来更多治疗希望。

刘加军 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属第三医院血液内科主任

欧洲肿瘤协会抗癌分会会员

中国免疫协会会员

广东省医疗行业协会常委

广东省血液学会会员等

主研方向：白血病细胞凋亡信号转导机制、造血干细胞移植、血液肿瘤的分子靶向治疗、基因治疗及新型抗肿瘤药物的机制研究等。

医疗专长：从事内科血液学临床医疗工作20多年。多年来从事白血病细胞凋亡信号转导机制及血液肿瘤的分子靶向治疗研究。对各种贫血、出血性疾病及血液肿瘤有熟练的诊治能力。诊疗疾病包括血液病造血干细胞移植、白血病化疗、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等恶性血液疾病的个体化治疗方案选择、各种原因不明的贫血、不明原因的长期发热以及淋巴结肿大的鉴别诊断和治疗等。

参考资料：Karamjeet S. Sandhu, et al. 2021SOHO. ALL-440.