奥妥珠单抗是全球首个人源化II型抗CD20单抗，具有创新的结构和机制。与I型利妥昔单抗相比，II型抗体奥妥珠单抗的直接细胞死亡作用增强；由于糖基化结构改造，奥妥珠单抗的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）/抗体依赖的吞噬作用 （ADCP）较利妥昔单抗增强35倍以上。

奥妥珠单抗目前已在国外获批包括初治及复发难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的多个适应证；并获得狼疮性肾炎FDA优先审批资格。同时，奥妥珠单抗也是目前惰性淋巴瘤的临床研究中的热点联合用药。

在2021年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、第26届欧洲血液学年会（EHA）和第16届恶性淋巴瘤国际会议（ICML）上有多项奥妥珠单抗相关的研究更新。医脉通抢先整理了一些重要进展，带你一睹为快。

新方法：奥妥珠单抗快速输注，安全可耐受

【ASCO-7545/EHA-EP807】GAZELLE研究：第2周期及以后给予FL患者奥妥珠单抗快速输注，安全可行

GAZELLE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、单组、IV期临床研究，纳入了113例初治FL患者，在第1周期（C1，标准输注速度）治疗后未发生≥3级输注相关反应（IRR）的患者，从C2开始接受奥妥珠单抗（Obi）90分钟快速输注（SDI）。评估了从第2周期开始接受Obi 90分钟SDI治疗FL患者的安全性。主要终点是C2期间≥3级IRR的发生率。次要终点包括不良事件（AE）和诱导结束（EOT）时研究人员评估的诱导结束时总体缓解率（ORR）。

在C2开始后接受Obi SDI的110例患者中，没有患者在C2中出现SDI导致的≥3级IRR（表）。1例患者在C5中出现了SDI相关的3级IRR，表现为高血压。使用SDI出现的其他IRR为1/2级，无4/5级IRR发生。其他AE与既往报道的类似。在临床截止日期时，有104例患者在EOI时进行了有效性评估，67.3％的例患者达到完全缓解（CR），19.5％获得部分缓解（PR）。

新时代：奥妥珠单抗联合方案，“无化疗”新选择

一、惰性淋巴瘤

【ASCO-7544】LYSA Ⅱ期临床研究：奥妥珠单抗+维奈克拉+阿替利珠单抗治疗R/R FL/MZL具有良好的疗效和安全性

该研究至2021年1月8日纳入了78例复发难治性（R/R）FL和边缘区淋巴瘤（MZL）患者，予以24周期的Obi +阿替利珠单抗（ATE）+维奈克拉（VEN）治疗。主要终点为Lugano标准评估的ORR。

FL队列（n=58）的中位随访时间为14.5个月，ORR为53.6%，包括30.4%的分子学缓解（CMR）。MZL队列（n=20）的中位随访时间为11.9个月，ORR为66.76%，包括16.7%的CR和50%的PR。该三联方案在R/R FL和MZL队列中的有效性均较为持久，只有21.4％的患者出现复发/进展。

该三联方案未带来非预期毒性。在78例患者中，共有55例患者发生了3-4级AE，1例患者因AE导致停药。≥3级不良事件主要是血细胞减少。 

二、慢性淋巴细胞白血病

【EHA-S146/ICML137】CLL14研究4年随访：奥妥珠单抗+维奈克拉治疗初治CLL，疗效更优：PFS更长，缓解率更高

本次报告提供了CLL14研究的最新随访数据，目前所有患者均已停止研究治疗至少3年。432例伴合并症的初治CLL患者按1:1比例随机接受12周期的VEN+6周期的Obi（VEN-Obi）或12周期的苯丁酸氮芥+6周期的Obi（Clb-Obi）。主要终点为研究者评估的PFS。关键次要终点为安全性、缓解率、微小残留病（MRD）率和总生存期（OS）。

在中位随访52.4个月之后，VEN-Obi的PFS优于Clb-Obi（未达到vs 36.4个月，HR 0.33[95%CI 0.25-0.45]，P< 0.0001）（下图左）。随机分组后4年，VEN-Obi组的预估PFS为74.0％，Clb-Obi组为35.4％。在所有临床和生物学风险组中均观察到PFS改善。VEN-Obi组的至下次治疗时间明显更长（4年TTNT：81.1％ vs 59.9％，HR 0.46，95%CI[0.32-0.65]，P< 0.0001）（下图右）。

治疗结束后30个月，VEN-Obi组中26.9%的患者仍存在uMRD（< 10-4），而Clb-Obi组中uMRD率则为3.2%。两组之间未观察到OS差异。未观察到新的安全性信号。

【EHA-EP632/ICML31】CLL14研究的MRD模型结果：奥妥珠单抗+维奈克拉能更有效地调控MRD生长、根除MRD

CLL14研究建立了一个稳定的、基于人群的MRD生长动力学模型。本报告的目的是通过该模型分析停药后MRD生长动力学，并比较靶向治疗与化学免疫治疗之间的生长轨迹。

研究显示，该模型校正良好，观测值与预测值符合程度较高（图C）。VEN-Obi组EOT时的中位MRD水平显著低于Clb-Obi组（10^-6.00 vs 10-3.26，P< 2e-16）；中位MRD倍增时间也显著长于Clb-Obi治疗（84天vs 67天，P= 3.3e-5）（图D）；从EOT至MRD水平升至10-2的中位时间也显著长于Clb-Obi（1225天vs 227天，P< 2e-16）（图D）。

最终模型显示，VEN-Obi治疗、治疗开始时高MRD水平、高CLL-IPI、11q缺失、高疾病负荷、治疗反应和IGHV状态对MRD生长动力学有显著影响。调整模型中的所有协变量后，VEN-Obi治疗对MRD生长的影响仍然显著（图E，F）。

【EHA-S149】HOVON 139/GIVE研究：不适合FCR的CLL患者对奥妥珠单抗+维奈克拉治疗耐受性良好，＞50%患者达到主要研究终点

此项Ⅱ期研究纳入67例不适合FCR治疗的初治CLL患者接受VEN-Obi治疗。包括4个治疗阶段：2个周期Obi，6个周期VEN-Obi（IND-1）; 6个周期VEN（IND-2）; 以及1：1随机分配阶段：12个周期的VEN维持治疗，而不考虑MRD（A组）或MRD指导的VEN维持（治疗仅限于IND-2后无uMRD的患者，B组）。主要终点为骨髓中的uMRD，且最多24个周期VEN治疗后无进展。

结果显示，A组和B组中分别有53％和57％的患者达到了主要终点，均达到了预设要求。2个周期Obi后，ORR为43%，IND-2后改善至94%。在主要终点时，A组的ORR为88%，B组为97%。在随机化前AE主要是血液学和感染（2-3级为主）。最后，62例患者接受了随机化。IND-2后骨髓中uMRD为79%；主要终点时，A组为59%，B组为57%（下图）。48个月时的估计总生存率为94%。

【ASCO-TPS7567】EVOLVE CLL/SLL研究（SWOG S1925，NCT04269902）：VEN-Obi的早期干预 vs延迟治疗（正在进行中）

本项研究旨在将VEN-Obi作为无症状、高风险CLL患者的早期干预方案，以潜在地延长OS，从而改变疾病的自然进程。

2020年12月14日，研究者启动了该研究，对12个月内确诊为CLL或SLL成年患者进行了入组。符合条件的患者包括：CLL-IPI评分≥4或复杂细胞遗传学（≥3细胞遗传学异常），且不符合CLL国际工作组启动治疗标准。入组患者以2:1的方式随机接受早期和延迟（满足IWCLL治疗适应症时） VEN-Obi治疗，治疗周期为12个月。将入组247例患者，估计收益时间为4年。主要终点是OS；次要终点包括有效率、PFS、无复发生存率、安全性、至第二次CLL靶向治疗的时间和生活质量（FACT-Leukemia总评分）。目前，该研究已开放入组。

总结

GALLIUM研究证明了奥妥珠单抗联合化疗为FL一线治疗带来了新突破，而本次公布的快速输注数据，又从给药方法上为FL患者带来了便捷性，且安全性依然良好。另外奥妥珠单抗联合维奈克拉、阿替利珠单抗在FL等惰性淋巴瘤中的良好疗效和安全性，也为复发难治性惰性淋巴瘤患者带来了“无化疗”治疗的可能。CLL14研究4年随访数据的更新，再次验证了固定疗程的奥妥珠单抗+维奈克拉一线治疗CLL的高效低毒，且获益具有持久性，“有限治疗”收获长期获益，而且在不适合FCR治疗的初治CLL患者中耐受性同样良好，为新药时代的CLL患者的治疗提供了更多方向。另在ICML大会上还将有更多奥妥珠单抗相关研究进展公布，如CLL14研究的标志物、预后风险指数亚组分析以及奥妥珠单抗联合苯达莫司汀、阿卡替尼和维奈克拉“四联”治疗CLL的CLL2-BAAG试验等，敬请期待ICML后续报道。

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