美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是集参会规模、学术水平和权威性于一体的全球最顶级临床肿瘤学会议。2021年的ASCO年会于6月4日-8日召开，众多国际前沿和备受关注的临床肿瘤学科研成果和临床数据隆重推出，泽布替尼作为首个中美双重批准的中国自主研发抗癌新药，在MCL、CLL、WM等疾病治疗领域表现亮眼。本文邀请四川大学华西医院血液科牛挺教授为我们解读泽布替尼与利妥昔单抗为基础的免疫化疗在华氏巨球蛋白血症 (WM) 中的疗效和安全性。

研究背景

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，以利妥昔单抗为基础治疗或BTK抑制剂是常见的治疗方案，2021年2月美国FDA基于3期临床研究ASPEN受理了泽布替尼用于既往接受过一项疗法的华氏巨球蛋白血症患者，或作为适用免疫化疗WM患者的一线治疗。然而目前尚无随机临床研究直接比较BTK抑制剂和免疫化学治疗优劣性。

研究目的

本研究旨在通过匹配调整的间接比较方法 (MAIC，matching-adjusted indirect comparisons) 分别比较泽布替尼与苯达莫司汀-利妥昔单抗 (BR) 和地塞米松-利妥昔单抗-环磷酰胺 （DRC）方案的疗效和安全性。

研究方法

系统性回顾了2个单臂研究用于间接治疗的比较。

借助MAIC方法，对ASPEN试验 (NCT03053440) 中接受泽布替尼治疗的102名WM 患者（83 名复发/难治 [R/R] 和 19 名初治 [TN]）个体数据进行重新加权，加权后，接受泽布替尼治疗的患者可以分别与接受BR治疗的R/R患者（71名）和接受DRC治疗的TN患者（72名）相匹配。

与BR匹配调整的变量包括年龄、先前的治疗线、IgM浓度、WM 评分的国际预后评分系统和髓外疾病 (EMD)；与DRC匹配调整的变量包括年龄、血小板计数、血红蛋白浓度和 EMD。使用 Cox 比例风险模型和修正的Poisson模型比较不同治疗之间的生存率和不良事件发生率。

结果

匹配后，各研究基线一致。

与接受DRC相比，泽布替尼治疗显著延长 PFS（匹配前风险比 [HR]：0.39[95% 置信区间 0.18-0.82] 和匹配后HR：0.35 [95%置信区间 0.14-0.86] ），且有延长OS的趋势（ 匹配前HR：0.56 [0.20-1.53] 和匹配后HR：0.47 [0.14-1.62]），中性粒细胞减少症的发生率稍高（匹配前相对危险度 [RR]：1.63 [0.71-3.77] 和匹配后RR：1.47 [0.58-3.77]）。与接受BR治疗相比，泽布替尼治疗显著延长PFS（匹配前HR：0.32 [0.15-0.69]和匹配后HR：0.37 [0.15-0.91]）和OS（匹配前HR：0.31 [0.12, 0.80] 和匹配后HR：0.29 [0.10-0.85]），且显著降低中性粒细胞减少症的发生率（匹配前RR：0.45 [0.26-0.78] 和匹配后RR：0.50 [0.27-0.91]），同时肺炎发生率也更低（匹配前RR：0.18 [0.02-1.55] 和匹配后RR：0.26 [0.03-2.28]）。

结论

匹配调整分析证实：泽布替尼治疗相较于DRC方案，显著延长患者PFS，相较于BR方案，获得显著更高的PFS和OS，并以及更低的中性粒细胞减少症的发生率。

专家点评

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，兼具有惰性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床特点¹。WM治疗方案虽多但是缺乏统一标准，既往治疗以免疫化学治疗为主，仍然无法治愈，且许多患者仍需经历一线、二线甚至更多线治疗^2-3。BTK抑制剂的出现开创了WM全新的治疗格局，特别是高危，高肿瘤负荷，老年不适合化疗及免疫化学治疗后早期复发或耐药患者，但VGPR较低，在MYD88WT中ORR仅为50%⁴。ASPEN研究显示：新一代BTKi泽布替尼在WM中显示更高的ORR(92%)特别是CR/VGPR(43%) ；同时在MYD88WT患者也显示相当不错的缓解率(ORR 80.8%, MRR 53.8%, VGPR 23.1%; )和可耐受的治疗毒性；给WM的治疗带来更加高效低毒的治疗选择⁵。

但是目前尚无随机对照临床研究直接比较BTK抑制剂和免疫化学治疗优劣性，匹配调整的间接比较方法，通过治疗试验中个体患者数据来匹配另一种治疗试验报告的汇总基线数据，匹配后，通过使用类似于倾向评分加权的方法，在平衡的试验人群中比较治疗结果⁶。

采用MAIC方法可以间接比较泽布替尼与苯达莫司汀-利妥昔单抗 (BR) 和地塞米松-利妥昔单抗-环磷酰胺 (DRC)方案的疗效和安全性，结果提示：泽布替尼相较DRC，显著改善PFS（24个月PFS率：90% vs 79%），OS（24个月OS率：98% vs 87%），相较于BR，显著改善PFS（24个月PFS率：81% vs 59%）和OS（24个月OS率：88% vs 77%）。

随机试验是比较药物有效性的金标准，但华氏巨球蛋白血症发病率低，随机临床研究和不同治疗方案比较的数据有限，借助MAIC方法也对临床实践具有一定的指导意义。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院血液科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委

中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家

四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

参考文献：

1. Siegfried Janz . ISRN Hematol. 2013; 2013 815325.

2. Kastritis G, et al. Blood 2015:126:1392-1394 

3. Rummel MJ, et al. Lancet 2013;381;1203-1210

4. Kastritis E, et al. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4):iv41-iv50.

5. 2019 EHA abstract #PF487

6. James E. S, Value Health. Sep-Oct 2012;15(6):940-7

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