第25届EHA于2020年6月11-21日隆重召开。EHA是血液领域最重要的国际学术盛会之一，汇聚了众多学术成果和前沿进展。百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽®）作为首个海外上市的自主研发抗癌新药，于2020年6月3日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。本次EHA会议公布泽布替尼治疗复发/难治边缘区淋巴瘤的研究结果。

研究背景

边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma，MZL）是最为常见的淋巴瘤之一，占非霍奇金淋巴瘤的5%-15%1。B细胞受体信号通路是MZL关键活化信号通路，其中布鲁顿酪氨酸激酶BTK是BCR信号通路的关键调节因子，可以介导B细胞的分化、迁移和细胞存活2-4。相比于化疗方案治疗MZL，BTK抑制剂显示了更高的有效性和可以耐受的毒性5。

泽布替尼作为强效、专一的BTK抑制剂，可以实现对BTK最大化的占有，同时减少对TEC、ITK和EGFR家族激酶的脱靶抑制6。AU-003研究是泽布替尼的首项人体内I/2期临床研究，旨在评估泽布替尼治疗B细胞肿瘤的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。本次EHA会议报道了AU-003研究中复发/难治MZL人群的研究结果。

研究设计

AU003试验中包含了20例复发/难治MZL患者，其中17例接受160mg bid，3例接受320mg qd，直至疾病进展或不耐受。有效性终点包括了根据Lugano2014疗效评价标准获得完全缓解CR或部分缓解PR的患者比例。

图1 AU003试验设计

研究结果

研究入组了20例复发/难治MZL患者，中位年龄为69.5岁，其中65%患者年龄＞65岁，15%患者年龄＞75岁；淋巴结外MZL占45%，淋巴结MZL占25%，脾脏MZL占30%；中位既往治疗线数为2，其中RCVP为最主要的既往治疗方案。

图2 入组患者基线特征

中位随访27.1月，研究者评估的ORR（总缓解率）为80%，CR（完全缓解率）为15%；中位TTR（起效时间）为2.8个月，18个月DOR（缓解持续时间）为66.2%，24个月PFS（无进展生存时间）为59.4%，24个月 OS（总生存率）为83.2%。

图3 研究中评估的最佳疗效

仅有1例患者因为AE（不良事件）导致治疗中断，没有5级AE的发生。受到关注的不良事件中，中性粒细胞减少发生率为30%，仅有1例患者发生大出血，1例患者发生高血压。值得注意的是，房颤事件的发生率为0。

图4 受到关注的不良事件

研究结论

泽布替尼在MZL患者中显示了深度且持续的缓解。因AE引起的治疗中断十分罕见（仅1例），没有5级AE的发生，研究中没有观察到房颤的发生。

专家点评

边缘区淋巴瘤（MZL）是最为常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤之一。根据2016版WHO淋巴瘤分类，MZL可以分为3个亚型：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。随着对MZL发病机制的不断了解，靶向药物在MZL治疗探索方兴未艾，免疫调节剂（IMiDs）、PI3K抑制剂和BTK抑制剂等靶向药物在MZL治疗地位逐渐凸显。

边缘区淋巴瘤通常和慢性感染相关，这可能会诱导BCR信号通路的激活，从而导致B细胞存活和分化的异常。BTK是BCR细胞内途径的关键组成部分， BTK抑制剂通过和BTK结合，有效抑制其活性，从而调控BCR信号通路，抑制B细胞恶性肿瘤细胞的增殖和存活。

泽布替尼单药治疗复发/难治MZL的研究中，研究者评估的ORR高达80%，并且没有房颤的发生。泽布替尼通过结构优化，实现了对BTK持久抑制，并且减少了因脱靶效应所造成房颤等不良反应的发生。

泽布替尼作为我国自主研发的新一代BTK抑制剂，在治疗复发/难治MZL显示了深度持久的缓解和良好的安全性。希望随着泽布替尼在中国的获批上市，能够惠及更多的患者，给更多的患者带来福音。

参考文献：

1. Zucca E, et al. Ann Oncol. 2020;31:17‑21.

2. Rickert RC. Nat Rev Immunol. 2013;13:578‑591.

3. Choe H, Ruan J. Oncology (Williston Park).2016;30:847‑858.

4. Aalipour A, Advani RH. Br J Haematol. 2013;163:436‑443.

5. Noy A, et al. Blood. 2017;129:2224-2232.

6. Tam CS, et al. Blood. 2019;134:851‑859.