多发性骨髓瘤(MM)会造成骨质的严重破坏，由此引发的骨折、骨手术、骨放射性治疗和脊髓压迫等骨相关事件(SRE) 会极大地影响患者的生活质量和生存时间，并增加治疗费用。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的一项英国的平行队列研究表明MM患者骨折风险明显增高，对比非MM人群中骨折发生率为9.3% vs 1.9%（男性），以及15.5% vs 5.8%（女性）；而对比非MM人群中首次骨折发生率（每千人年）为24.9 vs 4.9（男性），以及42.9 vs 15.0（女性）。因此，在进行抗MM治疗的同时也需要进行SRE的预防。

目前MM SRE的预防主要是双膦酸盐（如唑来膦酸等）类药物，2010年FDA批准上市的RANKL抗体地舒单抗（Denosumab）作为骨靶向药物，具有独特的作用机制，为预防MM SRE提供了治疗新选择。本文特别邀请北京大学人民医院路瑾教授，结合ASCO最新进展为您深入解读地舒单抗在预防MM患者SRE的疗效和安全性。

双膦酸盐类药物通过肾脏清除，常会继发肾功能不全不良事件。临床研究中发现双膦酸盐治疗导致急性肾衰竭比例为5%~7%，血肌酐升高可达10%，真实世界数据显示唑来膦酸治疗肾衰竭发生率为10-20%，因此多国指南均推荐在使用双膦酸盐前及用药过程中需要动态监测患者肾功能，对肾功能不全患者应根据肌酐清除率调整药物剂量，严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用双膦酸盐。在MM患者中肾损伤发生率为20%-50%，因此双膦酸盐在这类患者中存在不被满足的治疗需求。

地舒单抗作为一种RANKL（核因子κ B受体活化因子配体）的全人源化单克隆IgG2抗体，与RANKL有很高的亲和力，能通过阻止RANKL活化破骨细胞表面的RANK来抑制破骨细胞活化和发展，从而减少骨吸收，增加骨密度和骨强度，促进骨重建，预防骨折等SRE的发生。

地舒单抗预防SRE机制

地舒单抗在预防MM患者SRE的作用上已被证明不劣于唑来膦酸(Henrry et al 2011，Raje et al 2018)；此外地舒单抗在肾脏安全性上更具优势，为MM患者预防SRE提供了新的治疗选择。

在一项对于实体瘤骨转移和MM患者的随机、双盲III期研究中（Henrry et al 2011），在推迟首次SRE发生时间方面地舒单抗不劣于唑来膦酸（HR=0.84, 95% CI: 0.71-0.98; p=0.0007），在至研究中首次发生SRE中位时间上地舒单抗比唑来膦酸延长了4.3个月（20.6 vs 16.3个月），且相较唑来膦酸，地舒单抗降低了10% 多次SRE发生的风险(RR=0.9)。地舒单抗治疗的患者骨转化标志物水平也显著下降（P＜0.001）。本研究中唑来膦酸肾相关不良事件发生率高于地舒单抗(10.9% vs 8.3%)。

在另一项对于MM患者的随机、双盲、多中心III期研究中（Raje et al 2018），在推迟首次SRE发生时间方面地舒单抗同样不劣于唑来膦酸（HR=0.98, 95% CI: 0.85-1.14；p=0.01），两者发生首次SRE的中位时间接近（地舒单抗22.8个月 vs 唑来膦酸24.0个月），而15个月界标分析结果显示在至研究中首次SRE时间方面地舒单抗效果优于唑来膦酸。在PFS上地舒单抗比唑来膦酸延长了近11个月（46.1 vs 35.4个月）。在本研究中，无论基线肾功能情况如何，地舒单抗肾相关不良事件均少于唑来磷酸。

不同基线肾功能患者中，地舒单抗肾相关不良事件均少于唑来磷酸

摘要号8520：地舒单抗在严重肾功能不全多发性骨髓瘤患者中的单臂II期研究

今年ASCO公布了一项针对严重肾功能不全MM患者中地舒单抗应用的II期研究，进一步证实了地舒单抗的安全性。本研究是一项多中心单臂II期研究（NCT02833610），旨在研究在严重肾功能不全MM患者中地舒单抗对骨骼健康的作用和安全性。

这项研究计划纳入40名严重肾功能不全的新诊断或复发的成人MM患者（肌酐清除率＜30 mL/min）。所有患者均接受皮下注射地舒单抗120 mg Q4W，共12个周期。此外，要求所有受试者每天按标准剂量补充维生素D和钙。研究主要终点是评估地舒单抗120mg Q4W对血清Ⅰ型胶原碳端肽（sCTX）的影响；作为重要骨转化标志物，sCTX水平在MM患者中会高于正常值，常用于判断代谢性骨病的骨吸收状态和监测抗骨吸收药物的疗效。次要终点包括评价地舒单抗在肾功能不全患者中的安全性和耐受性，低钙血症的发生率，对骨密度的影响，对尿Ⅰ型胶原氮端肽（uNTX）的影响，以及发生SRE的患者的比例。

截止分析时共20名患者入组，8名患者完成了计划的12周期治疗，安全性数据总结如下：

本研究仍在进行中，前期数据证实了在严重肾功能不全的MM患者中地舒单抗的安全性，后续将继续对患者sCTX水平及其它指标进行检测。值得注意的是，本研究中患者均为肌酐清除率＜30 mL/min的严重肾功能不全患者，对于这部分患者地舒单抗的安全性仍然是可管理的，这为在严重肾功能不全的MM患者中进行SRE预防提供了临床证据，填补了在这一领域研究的空白。

2018年ASCO指南新增地舒单抗为骨髓瘤骨病的治疗方案，并且对肾功能不全的患者优先推荐地舒单抗。2020年NCCN指南也指出肾功能不全患者骨髓瘤骨病治疗优先选择地舒单抗。目前地舒单抗在中国已获批用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，也即将获批用于多发性骨髓瘤患者SRE的预防，这将为中国患者提供更好的治疗选择，让更多患者从中受益。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)