2020年6月11-21日，第25届欧洲血液学会（EHA）年会首次以线上会议的形式举办，通过直播形式呈现血液病领域的最新前沿进展。其中，
【医脉通】对NDMM的新进展进行了精选汇总，并特邀来自中山大学肿瘤防治中心的夏忠军教授进行精彩解读。
【EP947】CASSIOPEIA研究亚组分析：
CASSIOPEIA研究是一项多中心、开放性、随机对照的Ⅲ期临床研究，对比
图1 CASSIOPEIA研究设计
该研究中，CRAB亚组1004例，SLiM-only亚组81例。相比CRAB亚组，SLiM-only亚组患者的健康状况较好、风险状态较低。两组的ORR、sCR率、≥CR率，以及MRD阴性率相似，PFS也无明显差异（中位随访18.8个月）。
在CRAB亚组中，D-VTd组与VTd组的18个月PFS率分别为92%和84%，24个月PFS率为89%和76%。在SLiM-only组中，D-VTd组的sCR率、≥CR率及MRD-率皆优于VTd组（见下图）。
表1 CASSIOPEIA研究亚组缓解率、MRD阴性率、PFS
【EP928】D-KRd诱导+AHCT+MRD指导下的D-KRd巩固治疗方案，使NDMM患者获得深度缓解
NDMM患者接受D-KRd方案联合自体造血干细胞移植，达到连续MRD阴性后进入观察。在MRD指导的治疗下，NDMM患者能够达到更好的深度缓解和MRD阴性率（MRD<10-5和MRD<10-6）。2
该研究纳入了101例NDMM患者接受4周期的达雷妥尤单抗+
研究显示，至第2周期诱导治疗结束时，所有患者均缓解；诱导结束后达到≥VGPR的患者比例为91%；完成移植后评估患者的CR率为92%。
诱导治疗后、AHCT后和最佳
图2 D-KRd联合AHST方案的MRD阴性率
【EP1728】达到深度临床缓解、MRD阴性，能获得最佳的健康相关的生活质量
MAIA研究和ALCYONE研究中患者的生活质量分析，发现获得深度临床缓解、MRD阴性的患者，健康状态的恶化明显延迟，具有更好的生存质量。3
该研究采用了MAIA研究（D-Rd vs Rd）和ALCYONE研究（D-VMP vs VMP）的患者数据，分析了缓解程度、MRD状态对EORTC QLQ-C30量表及其单个指标恶化时间的影响。
结果显示，在不适合移植的NDMM患中，与SD的患者相比，达到临床缓解的患者，HRQoL(health related quality of life) 恶化/有症状的时间明显延迟，而且在多个指标（如整体健康状态恶化、疼痛、
图3 MAIA和ALCYONE研究中不同缓解深度/MRD状态患者的生活质量恶化时间
在接受D-VMP、VMP治疗的患者中观察到，随着缓解程度的加深，整体健康状态下降的时间明显延迟。经达雷妥尤单抗治疗并获得MRD-可最大程度延迟疼痛加剧。
在D-VMP 和D-Rd治疗组中观察到，相比MRD+患者，MRD-患者能更久地保持呼吸困难不加重；与达到PR相比，达到sCR可显著延长无呼吸困难的时间。
【EP933】NDMM预后相关因素及评分系统，助力NDMM的预后评估
该研究通过5项独立预后因素ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、LDH建立了一个新的预后评分系统，分为低危，低中危，中高危和高危，对NDMM患者预后有提示意义。4
该研究收集了在HARMONY平台上注册过的14项NDMM患者的临床研究数据（1258例有风险特征分析完整数据的患者），旨在开发出改良的NDMM预后评分系统。
研究者选取了5项与疾病有关的OS独立预测因素[ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、高LDH]建立了新的评分系统（见下图）。
表2 预后风险评分系统
四个风险组Low、Low-Intermediate、Intermediate-High、High的OS和PFS存在显著差异，中位OS分别为未达到、91.7个月、63.8个月和32.2个月；中位PFS分别为62.5个月、38.7个月、27个月和18.2个月。
该评分系统的新风险分层在NDMM患者中具有评估预后价值。
专家点评
近年来随着新药的不断研发，MM的治疗获得了显著进展，其中靶向CD38的免疫治疗更是为MM患者带来了新的希望。
CASSIOPEIA研究已经证明了，在VTd方案中加入达雷妥尤单抗可改善适合移植NDMM的治疗缓解深度，包括高危亚组的MRD阴性率。本次EHA上的CASSIOPEIA研究又公布了SLiM-CRAB亚组结果。中国多发性骨髓瘤诊治指南2020年修订版5强调MM要尽早治疗，指出“SLiM”也应启动治疗。本次EHA结果显示，D-VTd 方案可提高SLiM-only患者的sCR、≥CR率及MRD阴性率，该研究结果又增加了D-VTd方案的适应人群，将其治疗“前移”。
达雷妥尤单抗联合KRd方案诱导治疗—自体移植—巩固治疗是可行的，更多患者能够获得更深的缓解。而且该研究的D-KRd巩固治疗是根据MRD情况指导的，这种以MRD为驱动的MM治疗可能为未来骨髓瘤的治疗带来更多获益。
而本次EHA上有研究还发现缓解深度、MRD与NDMM患者的生活质量密切相关，达到MRD阴性并且获得最深临床缓解可以给患者生活质量带来最大的改善。这表示，深度缓解能给MM患者同时带来短期、长期的获益，也进一步肯定了MRD作为大多数MM患者疗效评估的价值。
预后风险分层治疗是MM未来的发展方向。本次EHA公布的新评分系统在R-ISS评分系统基础上进行了调整更新，纳入ISS2、ISS3、del(17p)、t(4;14) 、amp(1q) 、LDH等因素作为评分指标，改善了NDMM的风险分级。而且该评分系统为加性评分系统，更方便未来增加新的预后变量。期待该评分系统的队列研究结果，进一步完善NDMM的精准治疗策略。
自2019年7月达雷妥尤单抗在中国成功上市至今，我们中心应用了不少MM患者，其中也不乏一些NDMM患者，感触颇深。结合这次EHA上公布的这些研究，我深刻感受到，达雷妥尤单抗联合其他标准治疗方案（如VTd、KRd）不仅可显著改善适合移植NDMM患者的缓解深度，同时对于各亚组人群（如高危，仅有SLiM表现等）也有显著获益。另外，在NDMM的患者全程治疗中，这次公布的重磅研究也提示我们，MRD驱动的MM治疗以及预后风险评估等为我们精准化治疗提供了更明确的方向。我相信，MM免疫治疗、MRD驱动的MM治疗、NDMM精准化个体治疗的时代正在到来。
以上观点系专家临床诊断经验
MED-ONC-CN-1342, Approval Date 2020/6/10
参考文献：
1. Touzeau C, et al. Daratumumab + Bortezomib, Thalidomide, And Dexamethasone (D-vtd) InTransplant-eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Baseline SLiM crab-based Subgroup Analysis Of Cassiopeia. 2020EHA:e-Poster EP947.
2. Costa L, et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomideand Dexamethasone (Dara-KRd) Induction, Autologous Transplantation and Post-Transplant, Response-Adapted, Measurable Residual Disease (MRD)-BasedDara-Krd Consolidation in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma. 2020EHA:e-Poster EP928.3. Penaloza-Ramos MC, et al. Impact Of Depth Of Response And Minimal Residual Disease On Health-related Quality Of Life Of Transplant-ineligible Patients With Newly-diagnosed Multiple Myelom. 2020 EHA:e-Poster EP1728.4. D'agostino M, et al. A New Risk Stratification Strategy In Newly Diagnosed MultipleMyeloma: An Analysis On Mature Data From European Clinical Trials Within TheHarmony Big Data Platform. 2020EHA:e-Poster EP933.5. 中国医师协会血液科医师分会, 等. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订). 中国内科杂志2020;59(5):1-6.
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