2020 ASCO 研究速递 | 邱录贵教授：泽布替尼vs伊布替尼用于WM患者III期临床研究（ASPEN）结果发布_华氏巨球蛋白血症_泽布替尼_伊布替尼

2020 ASCO 研究速递 | 邱录贵教授：泽布替尼vs伊布替尼用于WM患者III期临床研究（ASPEN）结果发布

2020-05-31 来源：医脉通

关键词：华氏巨球蛋白血症泽布替尼伊布替尼

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疫情不止，学术至上，一年一度的国际顶级肿瘤学术会议，2020美国临床肿瘤学会年会（ASCO）线上会议正在进行中，本次会议于5 月29 日至6月2 日召开，每次ASCO会议都有很多重磅研究结果发布，作为国内首屈一指的肿瘤靶向药创新公司，百济神州于今日公布了泽布替尼对比伊布替尼ASPEN头对头III期临床研究结果。

新一代BTK抑制剂泽布替尼于2019年11月被美国FDA批准用于治疗经治成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，作为国内首个被美国批准的国产抗癌新药，不仅是国内抗癌药物发展道路上的里程碑，更为国产抗癌药物步入国际舞台带来了新的希望。

ASPEN研究（ASCO 摘要8007）是一项在欧洲、澳大利亚和美国等61个中心进行的针对229名WM患者的随机III期临床研究，根据患者MYD88基因突变状态分为2个队列，即MYD88突变型随机队列（队列1，n=201）和MYD88野生型非随机队列（队列2，n=28）。这里主要介绍队列1中MYD88突变型WM患者随机接受泽布替尼和伊布替尼III期研究的结果。

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图1 ASPEN试验研究设计

患者基线特征显示，泽布替尼试验组共102例患者，包括83例复发难治（R/R）和19例初治（TN）；伊布替尼试验组共99例患者，包括81例复发难治（R/R）和18例初治（TN）。另外泽布替尼组有较多比例的高龄患者（年龄＞75岁，33.3% vs 22.2%）以及贫血患者（血红蛋白≤110g/L，65.7% vs 53.5%）。

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图2 ASPEN试验研究入组基线特征

中位随访19.4个月，ITT人群IRC评估的泽布替尼 vs 伊布替尼两治疗组CR（完全缓解）+ VGPR（非常好的部分缓解率）的比率为28.4% vs 19.2%，p=0.0921。

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图3 ASPEN试验IRC评估的研究结果

同时期研究者对两组数据进行了评估，结果发现研究者评估的泽布替尼 vs 伊布替尼两治疗组CR（完全缓解）+ VGPR（非常好的部分缓解率）的比率为28.4% vs 17.2%，p=0.0437。随后新增5个月随访后，截至数据截点2020年1月，中位随访时间为24.2个月的情况下：经研究者评估的CR和VGPR率总和在泽布替尼试验组中为30.4%，在伊布替尼试验组为18.2%（探索性分析；双边检验p值：0.0302）。

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图4 ASPEN试验研究者评估的研究结果

泽布替尼相比伊布替尼在 PFS和OS上均显示出生存延长的趋势，ITT人群12个月PFS为89.7% vs 87.2%，12个月OS为97% vs 93.9%。

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图5 ASPEN试验研究的PFS及OS

在泽布替尼试验组中，4例患者（4.0%）由于AE中断了试验治疗，1例患者（1.0%）由于AE导致死亡；在伊布替尼试验组中，9例患者（9.2%）由于AE中断了试验治疗，4例患者（4.1%）由于AE导致死亡。

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图6 ASPEN试验研究安全性汇总

安全性分析结果显示，对于特别关注的不良事件（AE），泽布替尼在房颤、出血、高血压和腹泻上，与伊布替尼相比，均显示更低的不良事件发生率。房颤的发生率上面，泽布替尼和伊布替尼相比2.0% vs 15.3%，具有统计学意义。虽然中性粒细胞减少发生率泽布替尼组更高，但并没有转化为更高的感染发生率，可见泽布替尼具有更佳的安全性。

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图7 ASPEN研究相应的不良事件对比

截止到2020年1月31日，伊布替尼组另有5例患者因AE停药，而泽布替尼组没有因AE停药的情况出现（14.3% vs 4%）。

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图8 ASPEN研究相应的不良事件对比

同时，从至不良事件的发生时间以及不良事件累积发生率上来看，泽布替尼组房颤/房扑的累积发生率显著低于伊布替尼组，泽布替尼组高血压的累积发生率也显示一定的优势。

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图9 治疗期间的房颤及高血压的AE对比

邱录贵教授点评

WM是一种罕见的不可治愈的浆细胞肿瘤，多发于老年人。WM中位生存期较长，不过疾病异质性显著，目前免疫化疗带来一定的生存获益，但需要根据患者个体差异选择不同的治疗方案，同时需要考虑化疗药物所带来的治疗毒性，比如感染、第二肿瘤、免疫功能紊乱和神经毒性等。

靶向药物特别是BTK抑制剂的出现给WM患者带来了更多的治疗选择，比如高危、高肿瘤负荷、老年不适合化疗、以及免疫化疗后早期复发或耐药患者，BTK抑制剂可能带来生存改善；前期单药数据显示，第一代BTK抑制剂伊布替尼在经治WM中ORR为90%, VGPR为28%; 在MYD88wt中ORR仅为50%，MRR为0；并且心房心律失常发生率为11%。

泽布替尼作为新一代的经过特异性结构改造的创新产品，已经获得了FDA的批准，靶点选择性和药物暴露量更高，可能带来更好疗效和安全性。这次ASCO的口头报告，ASPEN研究队列1结果进一步证实了这一点，研究者评估的结果出现统计学意义，可以认为在一定程度上泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的药物有效性要优于伊布替尼，且泽布替尼相比伊布替尼显示一定临床获益倾向和明显的安全性优势。ASPEN研究是迄今为止WM患者中最大规模的III期随机临床研究，同时也是第一个BTK抑制剂之间头对头对比的研究，开展这样的研究确实需要非常大的勇气和魄力。

这次ASCO大会上，泽布替尼在WM中还公布了AU003的长期随访结果（摘要8051）。AU003长期随访结果显示，入组了73例患者（24例初治，49例复发难治），中位随访32.7个月时，73%的患者仍然在治疗中，ORR为96%，VGPR/CR 为45%。且随着时间的延长，VGPR率不断增加，6个月时，VGPR为22%，12个月时为45%。

在今年的EHA大会上，泽布替尼在WM中还公布了ASPEN研究队列2（摘要EP1180）的结果，在摘要中展示的新增ASPEN临床数据包括28例在入组试验之初确认为携带MYD88wt或未知突变的患者。截至数据截点2019年8月31日，中位随访时间为17.9个月，17例患者仍在接受试验治疗。更新结果包括：在26例确认MYD88wt患者中，经IRC评估的总缓解率（ORR）为80.8%，主要缓解率为50.0%，其中VGPR率为26.9%。12个月的无进展生存（PFS）率为72.4%。在该项由28例携带MYD88wt/或未知突变的患者的队列中，最常报道（≥ 20%）的AE为腹泻、贫血、挫伤、发热以及上呼吸道感染。主要出血在2例患者中出现，心房颤动在1例患者中出现。未出现致死AE。2例患者（7.1%）由于AE中断了泽布替尼治疗，6例患者（14.3%）由于疾病进展中断了治疗。

从这些研究结果可以看出，泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，显示了良好的疗效和安全性，为广大WM患者提供了更好的治疗选择。期待泽布替尼早日在中国上市，惠及更多患者。

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