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2019年6月13日至6月16日，第24届欧洲血液学协会（EHA）年会于荷兰阿姆斯特丹如期举行。EHA大会上，来自全球100多个国家的10000余名专业人士一起分享和探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。医脉通特邀美国宾夕法尼亚大学医院艾布拉姆森癌症中心(ACC)的Alexander Perl教授对急性髓系白血病的最新进展进行了解析。

Dr. Alexander Perl

宾夕法尼亚大学药学副教授

Dr. Perl：

我是Alexander Perl，在宾夕法尼亚大学担任药学副教授并参与白血病项目。

医脉通：ADMIRAL 研究的最终结果如何？

Dr. Perl：

ADMIRAL研究是一项酪氨酸激酶抑制剂Gilteritinib对比标准化疗治疗FLT3突变AML疗效的III期临床试验。参与者是一线诱导治疗后被诊断为难治性AML或先前完全缓解但又复发的AML患者。371名患者纳入随机分组，中位年龄为62岁，其中80%先前接受过强化化疗，20%接受过骨髓移植。一般来说这些被激进治疗过的患者复发后再使用常规化疗生存并不乐观。研究初步结果显示Gilteritinib 组总体生存率（OS)有所改善，中位OS为9.3个月，而化疗组为5.6个月。ADMIRAL研究证实了Gilteritinib是FLT3突变AML患者高效且耐受良好的治疗选择。基于该研究结果，Gilteritinib通过了美国和日本相关部门的审批。

医脉通：Gilteritinib 是第二代FLT3 抑制剂，它与第一代FLT3抑制剂有何区别？

Dr. Perl：

第一代和第二代FLT3抑制剂最大的区别在于其选择性和对FLT3的抑制效果。可以说第一代抑制剂是源于巧合而不是设计，它们可以抑制多种激酶，所以会广泛地对大量激酶产生效果。当然，并不是说类似于Gilteritinib的二代药物只有一个靶点。确切来说，没有任何酪氨酸激酶抑制剂只作用于一个激酶。但是在增加相同剂量的条件下，第二代药物脱靶效应更小，特异性更高，对靶点的作用更为专一，从而能更好的改善疗效。

对于第一代FLT3抑制剂，例如先前被批准的Midostaurin联合化疗。Midostaurin单药治疗复发难治性AML患者并不能实现完全缓解。相较之下，二代FLT3抑制剂对造血细胞因子有抑制作用，可以实现骨髓原始细胞的清除并且让一些血细胞计数恢复正常。虽然，有时即使清除了患者外周血和骨髓里的原始细胞，他们的血细胞计数也不能恢复。在Gilteritinib受益患者中，大约一半会发生这种情况，另一半患者能实现完全缓解或伴血细胞计数恢复的完全缓解，但是这些患者都没能达到真正意义上的完全缓解。在ADMIRAL试验中，完全缓解率为20%，还有另外15%的患者获得伴部分血液学恢复的完全缓解(CRh)。

医脉通：随着许多新的研究成果在2019年EHA大会上公布，您认为AML的治疗策略会有哪些新的改变？

Dr. Perl：

近几十年，AML的治疗经历了两大发展，包括几个新药的审批以及靶向药物的应用更加广泛。早在60年代就研发出来了细胞毒性药物，但在AML中只是应用不同的剂量和组合。我们在疗效和毒性上遇到了瓶颈，意识到其实化疗只适合能够承受激进治疗的患者。至于使用能够针对特定突变或疾病特性，并且因其选择性抑制特殊靶点而有较少副作用的靶向药物，我们的选择很少。随着FLT3抑制剂，IDH抑制剂，和bcl2抑制剂等药物的批准，我们在低髓外毒性的药物中有了更多的选择。

有一部分靶向药物如FLT3抑制剂和bcl2抑制剂还是会导致血细胞明显减少，所以并不能说靶向药物完全没有副作用。靶向药物副作用较小，并且口服给药具有便捷性 ，由此我们也能够把治疗移至门诊,这在很大程度上改变了患者的治疗方向。即使在患者年龄较大或者有并发症的情况下，门诊治疗也可以采取更积极的疗法。在过去，出于对毒性的考虑我们绝对不会给这类患者使用强化治疗，而是会采用姑息疗法，即使现在我们还是会用一些相对低强度的方案，但已经渐渐地看到了更好的疗效。所以靶向药物打破了现有的格局，让我们可以更有效地治疗并减少副作用。当然，想要治愈AML，我们还有很长的路要走，我对于下一步如何组合这些药物非常感兴趣。

医脉通：血液肿瘤治疗未来的发展方向是怎样的？

Dr. Perl：

我认为AML治疗的未来方向是减少对于细胞毒性化疗的依赖。例如维A酸（ATRA）和砷剂在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中起到的革命性作用，它们在APL中已经基本取代了化疗。除了ATRA和砷剂，可能再配合羟基脲(hydroxyurea)和伊达比星（idarubicin)或者吉妥珠单抗 （gemtuzumab）以外，病人基本不需要其他的药物。虽然不是所有的癌症都有可以代替化疗的药物，但是我们在用更少的化疗获得更好的疗效。当然，还没有药物能完全取代化疗或是骨髓移植，但是我相信各种新药物的组合很可能获得更好的疗效、更高的治愈率和更低的毒性。我希望在不久的将来，AML的治疗不再需要有严重副作用的治疗方案。