2019年6月13日至6月16日，一年一度的全球血液病盛会——欧洲血液病学会（EHA）年会于荷兰-阿姆斯特丹召开。医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授和李维博士对复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的最新进展进行了解读。

张会来 教授 

主任医师，副教授，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤内科主任

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专委会委员

李维 博士

医学博士，主治医师

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书

2011-2012年美国内布拉斯加大学医学中心进修

2016-2017年瑞典卡罗琳斯卡医学院进修

研究背景

Acalabrutinib是一种高选择性的共价BTK抑制剂。Acalabrutinib单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的ORR为24％。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）是PD-1抗体。Pembrolizumab对伊布替尼无效且伴有Richter转化的DLBCL患者有效，并且可以在体外增加Acalabrutinib活性。

研究目的

评估Acalabrutinib联合Pembrolizumab治疗R/R DLBCL的疗效和安全性。

研究方法

既往接受化疗方案≥1种且未进行异体移植的DLBCL患者接受Acalabrutinib联合Pembrolizumab治疗。治疗方案：口服Acalabrutinib 100mg，每天两次,直至疾病进展；Pembrolizumab 200mg/kg，每3周静脉注射1次，至多2年。应用免疫组织化学进行生发中心B细胞（GCB）与非生发中心B细胞(Non-GCB)亚型的分型。主要研究终点是安全性。次要终点包括研究者评估的ORR(根据Lugano标准)，反应持续时间和无进展生存期（PFS）。

研究结果

61例患者入组（GCB，30例；Non-GCB，31例），中位年龄为67岁（30-85岁），既往接受的化疗方案数的中位为3种（范围1-8）;1例患者入组前接受了自体移植。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少症（15％）和贫血（11％）。5级不良事件包括呼吸衰竭（n=3）、败血症（n=1）、感染性休克（n=1）和腹腔脓肿（n=1）。房颤发生率为5％（n=3），大出血（≥3级）为11％（4例胃肠道出血，1例肺部出血，1例鼻出血，1例血尿）。3/4级免疫相关不良事件包括丙氨酸转氨酶升高（n=4），肺炎（n=2）和结肠炎（n=1）。ORR为26％（如下表），并且GCB亚型（27％）和Non-GCB亚型（26％）的疗效相似。中位随访时间为5.2个月（0.4-30.4+个月 ）。Acalabrutinib和Pembrolizumab的停药原因为疾病进展（62％/56％）和不良事件（15％/26％）。截至2018年6月，仍有10名患者接受治疗，7名患者处于无疾病进展状态。

结论

对于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，Acalabrutinib联合Pembrolizumab方案具有良好的耐受性和疗效，甚至部分患者缓解时间>24个月。但是仍然需要对联合用药与单药治疗进行随机研究。

专家点评

利妥昔单抗联合化疗明显改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的总生存及无进 展生存，约50 %的患者得以治愈。但仍有30%～40%患者出现复发。复发/难治性 DLBCL的治疗是目前研究的焦点。

越来越多的证据表明肿瘤微环境与疗效相关。但是由于肿瘤微环境的复杂性，单靶点治疗的成功率较低，因而多靶点治疗是必要的。

B细胞受体（BCR）通路在调节B细胞的归巢、存活有重要作用。BCR可激活PI3K-Akt、NF-κB通路。BTK是BCR信号通路下游的调节因子，因此BTK抑制剂可通过抑制BCR信号通路诱导肿瘤细胞凋亡及抑制增殖。Wilson等研究显示，接受BTK抑制剂单药治疗的R/R 25例ABC亚型DLBCL患者中，10例有效(5例患者可达完全缓解)。PD1 是调节免疫反应的免疫调控点。Armand 等在DLBCL中应用PD1抗体治疗后16个月的无进展生存率为70 %。

本研究中应用BTK抑制剂和PD-1抗体联合治疗复发/难治性DLBCL。共61例患者入组（GCB，30例；Non-GCB，31例），中位年龄为67岁（30-85岁），既往接受的化疗方案数的中位为3种（范围1-8）。此类患者常规化疗的疗效通常较差。本研究的ORR为26％并且GCB亚型（27％）和Non-GCB亚型（26％）的疗效相似。如果将病情稳定记入有效的话，有效率可高达57%。这为该类患者的治疗提供了新的思路。但是需要密切注意的是，研究中5级不良事件的发生率较高，这可能部分与患者病情较晚相关。

靶向治疗联合免疫检查点抑制剂，这种针对肿瘤微环境的联合治疗为复发难治性淋巴瘤提供新的治疗模式。在未来，多靶点联合治疗、针对具有特殊基因突变的优势人群和分子分型的精准治疗将为 DLBCL 患者带来更多希望。