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Ibrutinib（ibr）是一种已在欧洲及其他地区被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。RESONATE-2是一项随机、多中心、开放标签III期临床研究，比较了ibr或苯丁酸氮芥（chl）一线治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）老年患者的疗效和安全性。 由于ibr作为维持治疗，接受ibr治疗的患者的长期疗效和安全性数据对临床实践具有重要意义。

研究目的

报告RESONATE-2研究ibr一线治疗CLL / SLL患者中位5年的长期数据。

研究方法

RESONATE-2是一项随机、多中心、开放标签III期临床研究（PCYC-1115/1116；NCT01722487，NCT01724346）。在269例初治（既往未接受治疗，无17p缺失）CLL / SLL老年患者（年龄≥65岁）中开展，以1：1的比例随机接受ibr或chl，ibr组每日一次420mg剂量，直至疾病进展或不可接受的毒性，chl组接受0.5-0.8mg/kg,28天一周期,共计治疗12个周期。

研究终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS），总体缓解率（ORR）和安全性。在长期随访中，根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会(iwCLL)标准评估疗效。报告不良事件（AE）发生率。

研究结果

如前所述，基线特征在治疗组之间取得平衡。中位随访5年（范围，0.1-66个月）后，ibr对比chlPFS持续获益（风险比[HR] 0.15 [95％置信区间（CI）：0.10-0.22]）。

60个月时ibr组PFS估计为70％，而chl组为12％，对比chl组， Ibr组OS同样得到了改善（83％vs 68％），57％的患者在进展后从chl转为ibr。

在免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因未突变和11q缺失的患者中，相较于chl，ibr组PFS得到改善。在高危特征患者中（IGHV未突变、del（11q）和/或TP53突变）也存在这一优势。

Ibr组ORR为92％，完全缓解（CR / CRi）率从初步分析时的11%增至30%（中位随访18个月）。

最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少（13％），肺炎（12％），高血压（8％），贫血（7％），低钠血症（6％），房颤（5％）和白内障（5％） ;大多数AE的发生率随时间下降。

≥3级AE导致的剂量减少随着时间推移而减少（治疗0-1年的患者为5％，1-2年为2％，2-3年为3％，3-4年为1％，4-5年为0）。导致ibr中断治疗的任何等级的AE发生率在治疗0-1年的患者中为7％，1-2年为6％，2-3年为5％，3-4年为6％，4-5年为1％。中断ibr治疗后的患者可从化学免疫疗法以及替代的激酶抑制剂中获益。继续接受ibr治疗的患者中，58％的患者持续获益。

研究结论

单药ibr显示出PFS和OS持久获益，包括具有高风险基因组特征的患者，RESONATE-2研究是迄今为止最长的BTK抑制剂一线治疗CLL/SLL的III期随访研究。随访时间长达66个月，超过一半的患者继续接受长期连续治疗。CR / CRi随着ibr治疗时间的推移而持续改善。没有出现新的安全信号。

参考文献：FIVE-YEAR FOLLOW-UP OF PATIENTS RECEIVING IBRUTINIB FOR FIRST-LINE TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA.Presented at: 24th Congress of EHA; June13-June16, 2019; Amsterdam, The Netherlands; Abstract S107.