2019年6月13日至6月16日，一年一度的全球血液病盛会——欧洲血液病学会（EHA）年会于荷兰-阿姆斯特丹召开。本次大会汇集了世界各地血液肿瘤领域的知名专家，分享最前沿的研究进展，探讨最新的临床试验结果。那么2019 EHA在慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域有哪些最新研究进展呢？医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和赵东陆主任对CLL的最新进展进行了解读。

马军 教授

主任医师，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主委

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主委

赵东陆 主任

哈尔滨血液病肿瘤研究所血液四病房（淋巴系统疾病）主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会常委、副秘书长

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员

黑龙江省医师协会淋巴瘤分委会委员

黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会常委

研究背景

大多数慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者对初始治疗有应答，但几乎所有患者都会复发并需要后续治疗。复发性/难治性CLL（R/R CLL）需要更有效和可耐受的治疗方案。阿卡替尼（Acalabrutinib）是一种高选择性、有效的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可使R/R CLL患者在临床上获益。

研究目的

这项全球化、多中心、开放标签的III期随机临床研究（CL-309; ASCEND; NCT02970318）评估了利妥昔单抗+idelalisib（IdR）或利妥昔单抗+苯达莫司汀（BR）对比阿卡替尼单药用于R/R CLL患者的的疗效和安全性。

研究方法

符合条件的R/R CLL患者按1：1比例随机分组接受100 mg口服阿卡替尼（BID），或IdR（idelalisib，150 mg口服BID；利妥昔单抗，375或500 mg/m2 静脉输注至多8次），或BR （每个周期的第1天和第2天静脉输注苯达莫司汀70 mg/m2；在每个周期的第1天静脉输注利妥昔单抗 375或500 mg/m 2 ，28天为一个周期，至多6个周期）治疗，直至出现疾病进展。根据是否存在17p删除突变（是 vs 否），ECOG评分（0~1 vs 2）和既往治疗疗程数（1~3 vs ≥4）对患者进行分层。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存（OS），IRC评估的客观缓解率（ORR）和安全性。IdR / BR治疗后疾病进展的患者可以交叉接受阿卡替尼单药治疗。

研究结果

310例患者随机分配接受治疗，阿卡替尼组和IdR / BR组均155例患者，其中，IdR组和BR组分别有 119例和 36例患者。中位年龄为67岁（范围，32~90）；16％患者存在17p删除突变，27％患者存在11q删除突变，42％患者为Rai III / IV期CLL。

阿卡替尼组和IdR / BR组的中位既往治疗数分别为1（范围1~8）和2（范围1~10）。分别有69％、85％、80％的患者既往接受过嘌呤类似物、烷化剂和CD20单抗治疗。阿卡替尼组中有11％的患者因不良事件（AE）而中止治疗，IdR 组中分别有49%、12%的患者因Id、R相关AE中止治疗；BR 组中分别有11%、17%的患者因B、R相关AE中止治疗。中位随访16.1个月时，与IdR / BR相比，阿卡替尼显著延长了PFS（IRC评估），中位PFS分别为未达到和16.5个月（HR=0.31，95％CI 0.20~0.49，P<.0001）；这表明进展/死亡风险降低了69％（如下图）。

12个月时，阿卡替尼组和IdR / BR组的PFS率分别为88％和68％。在包括17p删除突变、TP53突变和Rai分期的亚组中观察到阿卡替尼（与 IdR / BR相比）在PFS方面的获益。阿卡替尼组和IdR / BR组的IRC评估的ORR无显著差异（分别为81％和75％；P<0.22）。阿卡替尼组和IdR / BR组的12个月 OS率分别为94％和91％（分别有15例和18例死亡）。随机分配到IdR / BR组的患者中有23％的患者交叉到阿卡替尼单药治疗。

阿卡替尼常见任意级别的AE（≥15％）包括头痛（22％）、中性粒细胞减少（19％）、腹泻（18％）、贫血和咳嗽（各15％）， IdR常见的AE包括腹泻（47％）、中性粒细胞减少（45％）、发热（18％）和咳嗽（15％），BR常见的AE包括中性粒细胞减少症（34％）、输液相关反应（23％）、疲劳（23％）、恶心（20％）和发热（17％）。阿卡替尼组（≥5％）3级或以上AE包括中性粒细胞减少症（16％）、贫血症（12％）和肺炎（5％）， IdR组（≥15％）的3级或以上AE包括中性粒细胞减少（40％）和腹泻（24％）; BR组（≥5％）3级或以上AE包括中性粒细胞减少（31％）、贫血（9％）和便秘（6％）。特别关注的AE包括心房颤动（阿卡替尼组和IdR / BR组分别5.2％和，3.3％），出血性AE（26％ vs 7.2％；包括大出血[1.9％vs 2.6％]），3级或以上感染（15％ vs 24％）和第二原发恶性肿瘤（不包括NMSC；6.5％vs 2.6％）。

结论

与IdR / BR相比，阿卡替尼单药治疗显著改善了R/R CLL患者的PFS，且具有更好的安全性。

专家点评

近十年来，治疗慢性淋巴细胞白血病的新药和新的疗法如雨后春笋般大量涌现。如布鲁顿激酶抑制剂，PI3K抑制剂，新的CD20单克隆抗体，CAR T细胞治疗等极大地改善了CLL患者的预后，特别是明显延长了高危患者的PFS和OS。较早公布的REASONATE研究六年的随访数据显示：中位随访64个月，BTK抑制剂Ibrutinib组中位PFS为44.1个月，显著优于ofatumumab组的8.1个月。基因组高危患者中，两组中位PFS分别为44.1和8.0个月，OS方面也显示了ibrutinib的优势。Ofatumumab组中有68%患者转到BTK组治疗。这些数据显示，复发难治的CLL/SLL患者，特别是高危的患者可以从BTK的治疗中受益。但是部分患者仍会出现耐药，或不能耐受不良反应而停药。

新一代BTK抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）的不良反应较第一代BTK抑制剂轻，对血小板功能的抑制较小，房颤的发生率也更低，并且抗CLL活性更强。在本研究中，阿卡替尼治疗复发/难治的CLL患者获得了非常好的疗效，12个月时，阿卡替尼组的PFS率为88％，对照组为68％。在包括17p删除突变、TP53突变和Rai分期等亚组中同样观察到阿卡替尼在PFS方面的获益。2019年ASCO年会上公布了阿卡替尼联合Obinutuzumab治疗初发和复发难治CLL的三年随访数据，研究显示，阿卡替尼联合Obinutuzumab耐受性良好，且在初治和 R/R CLL患者中有较高的有效率，且随着时间的推移持续加深。另外，CAR-T细胞（Liso-Cel，JCAR017，CD19-CAR-T）治疗反复多次复发/难治的CLL/SLL，尤其是高危患者，ORR为87%，47%的患者获得CR，患者可以快速实现 CR/CRi 和 MRD阴性，且不良反应可控。值得关注的是我国自主研发的新型BTK抑制剂即将上市，相信会为CLL/SLL患者和B细胞淋巴瘤患者带来更多更好的治疗选择。