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在圣地亚哥举办的第60届美国血液学会年会（ASH）上，公布了一项bb21217（CRB-402）1期临床研究的初步数据。

bb21217是新一代靶向B细胞成熟抗原（BCMA）抗原的CAR-T细胞疗法,根据2018年ASH年会上提交的临床研究数据1，Bb21217治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的客观缓解率（ORR）为83.3%，部分缓解率（VGPR）非常好，在重度预处理的复发难治多发性骨髓瘤患者中为75%以上。在第一阶段研究的初步结果中，10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持，其中3名达到完全缓解（CR），2名达到非常好的部分缓解，4名达到部分缓解。CR或严格CR率为25%，本组MRD阴性率为100%。首次反应时间和最佳反应时间均为1个月。

加州大学旧金山分校(University of California，San Francisco)的尼娜·沙阿(Nina Shah)教授说：“bb 21217在首次剂量水平测试时，证明了对复发/难治性多发性骨髓瘤患者早期治疗效果良好。在更大的患者群体中进行更长时间的随访将证明bb21217肿瘤反应和剂量反应的深度和持久性。”

研究方法

bb 21217 CAR-T细胞是bb 2121 CAR结构的一种增强，在多发性骨髓瘤中显示出较好的临床反应。2018年ASCO会议上2， Bb 2121的中位PFS为11.8个月，中位应答时间为10.8个月。CR或严格的CR率为50%，36.4%的患者有VGPR。为了构建bb 21217，第一代bcma靶向CAR T细胞构建物与PI3激酶抑制剂bb 007共同培养，以丰富T细胞的记忆表型。Shah教授指出，这种表型的细胞被认为比未富集的CAR-T细胞持续存在并发挥更长时间的作用。

Shah:“无论使用或不使用bb007, CAR - T细胞都能很好地清除已建立的多发性骨髓瘤异种移植物中的肿瘤。”bb007培养的CAR - T细胞经对侧肿瘤再攻治疗后，小鼠肿瘤生长不明显，抗肿瘤作用持续时间较长。

bb21217的I期研究（CRB-402），以3+3剂量递增模式纳入患者，剂量从150 x 106开始，逐渐增加到800 x 106。入组患者中位年龄63岁(范围44-69)，确诊后中位时间5年。大多数患者的ECOG表现状态为1 (75%)。超过一半的患者(58%)存在高危细胞遗传现象。83%的患者接受过1 - 2次自体干细胞移植。在26周的中位随访中，生物标志物和骨髓分析显示bb21217反应迅速。注射后CAR -阳性T细胞有较强的扩增，与肿瘤负荷无关，注射9个月后仍可检测到T细胞。

研究结果

Shah教授:“第15天观察到骨髓浆细胞清除，第1个月所有应答者中FLC和可溶性BCMA显著下降。M蛋白的下降被延迟，导致IMWG反应的进化。我们观察到抗BCMA CAR + T细胞显示持续到第9个月。67%的患者出现1-2级细胞因子释放综合征(CRS)，1例3级CRS，无4级病例，发生CRS的中位时间为4.5天。25%的患者出现神经毒性，1例患者肿瘤负担重，基线疾病进展迅速(4级脑病，3级CRS)。

除上述AE外，还出现3级导管相关性血流感染1例，无其他严重感染报告。83%的患者出现中性粒细胞减少，58%的患者在第32天得到缓解。除1例患者外，其余患者均于第65天痊愈。50%的患者出现血小板减少，大部分患者在第32天恢复。总的来说，4例患者发生1例或1例以上严重AE，研究中没有死亡病例。

Shah教授:“安全性与已知的CAR - T细胞疗法毒性一致。需要进一步的研究来评估当前剂量下反应的耐受性，以及更高剂量bb21217下的安全性和有效性。” 该研究目前正在评估高和低肿瘤负荷队列中300×106个CAR+-T细胞的高剂量数据结果。

参考资料：

Shah N, Alsina M, Siegel DS, et al. Initial Results from a Phase 1 Clinical Study of bb21217, a Next-Generation Anti Bcma CAR T Therapy. Presented at: 2018 ASH Annual Meeting; December 1-4, 2018; San Diego. Abstract 488.

Raje NS, Berdeja JG, Lin Y, et al. bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results from a multicenter phase I study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8007).

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