一、HDL-C与心血管病（CVD）
（一）HDL-C：一级预防还是二级预防？
HDL-C和CAD风险之间的关系，早在1993年PROCAM研究就认为HDL-C是CAD风险的独立预测因素；2009年JAMA发表的一篇文献则表明，在总胆固醇、HDL-C和其它常规性风险因子中增加不同的脂质相关性标记会改善该模型的区别能力；2012年NEMJ公布的一项关于他汀治疗新发的ACS患者HDL-C和心血管事件风险关系的研究结果显示，HDL-C基线水平和出现主要终点的风险之间没有任何关系；2013 EHJ发表的研究指出，缺乏HDL-C保护的CAD患者正在接受选择性冠脉旁路移植术。因此，目前HDL-C的研究主要还是应该针对一级预防。
（二）HDL-C：临床试验还是基因研究？
2012年，评估Dalcetrapib用于ACS患者的dal-OUTCOMES研究纳入15,871例新发病的ACS患者，在他汀基础上随机给予Dalcetrapib 600 mg/d或安慰剂治疗，平均随访31个月。结果提示：Dalcetrapib组HDL-C水平较基线显著升高31％～40％，但主要终点获益并未优于安慰剂组（N Engl J Med.2012,367:2089）。
有关HDL-C的临床研究遭到了前所未有的重创，那么基因研究是否一帆风顺呢？一项孟德尔随机分析评估了血浆HDL-C水平对心肌梗死风险的影响，在20项研究（20,913例心肌梗死患者，95,407例对照者）中检测多态性的影响。分析发现：无论病例对照研究、队列研究还是全部研究，内皮酯酶基因携带
我们在2013年做的一项研究则认为，HDL-C和心血管病死亡率的反向关系在CAD患者中是不明显的。因此，在CAD患者中将HDL-C用作心血管风险分层因素的作用有限。
二、HDL生物功能和CVD
（一）HDL功能：外排效应vs.内皮效应
1. HDL介导的促进巨噬细胞胆固醇外排
Rogatgi博士发表于2014 NEMJ的研究，其结果显示，具有较高胆固醇外排能力的人，患心血管疾病的风险显著降低，但并未发现高密度脂蛋白胆固醇水平与心血管风险相关联。
2. HDL介导的内皮动脉粥样硬化保护效应
内皮抗凋亡效应、内皮NO生成、促进内皮修复、抗血栓效应、抗炎效应。
（二）HDL组成－异质颗粒：CVD中的变化
心血管疾病中HDL脂质和蛋白质的组成和形态变化导致了HDL功能的改变。冠心病患者的HDL蛋白质组学改变，Clusterin减少，ApoCIII增加。2014年NMJ发表了题为“APOC3失功能基因突变，甘油三酯和冠心病”的文章，指出APOC3突变的个体，甘油三酯降低39％，HDL-C升高22％，LDL-C降低16％，循环中APOC3降低46％，冠心病风险减低40％。
发表于2014 JASN的研究表明，CKD患者的HDL促进内皮炎症激活，HDL失功能对CKD患者有重要影响。目前尚未公开的一项研究结果显示，CETP抑制剂Dalcetrapib对HDL的内皮抗炎和抗凋亡能力均有一定的影响。
三、总结与结论
HDL-C假说多数来源于一级预防的流行病学研究和检验健康人群HDL血管效应的实验研究。HDL-C和心血管事件的关系在CAD患者中是有所削弱的。HDL的血管效应具有异质性，在冠心病和糖尿病患者是有所变化的（例如HDL功能障碍）。因此，HDL-C并非是治疗的可靠替代标记物，改善HDL功能可能才是更合适的治疗目标。
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