当地时间3月29日至31日，第74届美国心脏病学会科学年会（ACC.25）在美国芝加哥盛大召开。在本届年会上，ZENITH 3期试验（在肺动脉高压[PAH]高危患者中评估Sotatercept的有效性和安全性）结果发布。研究结果显示，在接受最大耐受剂量背景治疗的高危PAH成人患者中，与安慰剂相比，使用Sotatercept治疗可降低全因死亡、
作者：Xuemei Guo
研究简介
既往研究证实，Sotatercept可改善世界卫生组织功能分级（WHO FC）为II级或III级肺动脉高压（PAH）患者的运动能力，并延缓临床恶化时间。然而，在死亡风险较高的晚期PAH患者中，加用Sotatercept的效果尚不明确。
ZENITH试验是一项关键的3期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，评估Sotatercept与安慰剂在最大耐受背景PAH治疗下在高死亡风险的WHO FC III或IV级PAH成人患者中的疗效。
在这项3期临床试验中，随机分配患有PAH（WHO FC III级或IV级）且1年死亡风险较高（REVEAL Lite 2风险评分≥9）的患者（这些患者正在接受最大耐受剂量的PAH背景治疗），分别加用Sotatercept（起始剂量为0.3 mg/kg，逐步递增至目标剂量0.7 mg/kg）或安慰剂治疗，每3周一次。
主要终点为全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）的复合终点，采用首次事件发生时间分析进行评估。次要终点包括总生存期、无移植生存期及其他多项指标。
图1 研究设计流程
图2 患者管理及随访
研究结果
该试验纳入了172名患者，（Sotatercept组和安慰剂组各86例），平均年龄54.4±14.3岁，87%为白人，77%为女性。124名患者（72.1%）接受三联疗法，48名患者（27.9%）接受双联疗法；102名患者（59.3%）接受前列环素输注治疗。此外，Sotatercept组25.6%和安慰剂组30.2%的患者患有结缔组织病相关PAH。两组的人口学和基线特征相似。
在Sotatercept组中，15例患者（17.4%）发生主要终点事件，而在安慰剂组中为47例患者（54.7%）（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001）。其中，Sotatercept组有7例患者发生全因死亡（8.1%），安慰剂组有13例（15.1%）；Sotatercept组有1例患者接受肺移植（1.2%），安慰剂组有6例（7.0%）；Sotatercept组有8例患者因PAH住院（9.0%），安慰剂组有43例（50.0%）。个别患者可能经历一个或多个主要终点事件。
图3 主要终点
图4 发生主要终点事件的患者数量
Sotatercept的安全性特征与既往研究基本一致。在ZENITH试验中，没有患者因不良事件中止Sotatercept治疗。治疗相关的不良事件（TEAEs）在Sotatercept组中发生率为65.1%，安慰剂组为32.6%；严重TEAEs分别为3.5%和2.3%。出血事件在Sotatercept组中发生率为62.8%，安慰剂组为34.9%（主要为非严重的鼻出血和牙龈出血）。大出血事件的风险差异为1.1%（5.8% vs 4.7%），两组相似。Sotatercept组有5例（5.8%）患者因不良事件死亡，安慰剂组有12例（14.0%）。Sotatercept组比安慰剂组更常见的不良事件包括皮肤毛细血管扩张（25.6% vs 3.5%）、
图5 安全性
研究结论
在接受最大耐受剂量背景治疗的高风险PAH成人患者中，与安慰剂相比，使用Sotatercept治疗可降低全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）复合终点的发生风险。
研究简介
该研究的主要研究者、巴黎萨克雷大学比塞特医院Marc Humbert博士表示：“ZENITH研究是首个以全因死亡、肺移植和因肺动脉高压住院等主要结局指标作为主要终点的PAH临床试验。Sotatercept对这些复合终点事件产生了显著且具有临床意义的影响，结合临床开发项目中不断积累的证据，这些数据支持Sotatercept在改变广泛PAH患者治疗实践中的潜力。ZENITH研究结果表明，与安慰剂相比，接受Sotatercept治疗的患者在全因死亡、肺移植和因PAH相关住院的复合终点风险上降低了76%，且在治疗早期就观察到改善，并在整个研究期间持续获益。”
企业研究实验室全球临床开发高级副总裁兼首席医疗官Eliav Barr博士表示。“这些结果使ZENITH研究成为首个因疗效显著而提前终止的PAH临床试验，标志着临床研究的重要里程碑，为PAH患者群体带来了希望。”在这项因主要终点疗效显著而提前终止的试验中，关键次要终点——总生存期未达到中期分析所需的统计学显著性阈值（P<0.0021）（HR 0.42 [95% CI 0.17-1.07]；P=0.0313）。随后的次要终点在Sotatercept组中显示出数值上的改善，但由于预先设定的分层测试策略，未进行正式测试。
ZENITH研究是Sotatercept在成人PAH患者中显示疗效的第二项3期临床研究。第一项是此前在ACC.23上报告的3期STELLAR试验。基于STELLAR试验的结果，Sotatercept目前已在40多个国家获批。2025年1月，评估Sotatercept在新诊断的PAH FC II或III级且疾病进展中高风险患者中作为背景PAH治疗补充的III期HYPERION研究提前终止，并直接进入最终分析。提前终止HYPERION研究并让患者通过SOTERIA开放标签扩展研究接受Sotatercept的决定，是基于ZENITH试验中期分析的积极结果以及对Sotatercept临床项目迄今为止数据的整体审查。HYPERION研究结果将于今年晚些时候公布，并在未来的医学会议上报告。
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