本文作者 陈柯 袁慧 首都医科大学附属北京安贞医院

复发性心包炎是一种自身炎症性疾病，在急性心包炎初次发作后，15%-30%的患者可能发生复发性心包炎，多达50%的患者可能经历不止一次的复发。复发性心包炎尚无FDA批准的治疗方案，目前的指南是由欧洲心脏病学会制定，欧洲心胸外科协会认可。虽然皮质类固醇通常能迅速缓解症状，但其使用会导致更加频繁的复发和出现慢性症状，从而使复发性心包炎病程复杂化。IL-1（白介素1）是复发性心包炎中关键的炎症介质。利纳西普（Rilonacept）是一种IL-1细胞因子诱捕剂，先前在一项涉及复发性心包炎患者的2期试验中研究了其有效性和安全性。利纳西普可与IL-1结合，从而阻断IL-1α（白介素1α）和IL-1β（白介素1β）与IL-1R（白介素1受体）的结合，目前临床主要用于治疗冷吡啉相关周期性综合征。由于利纳西普的半衰期为6-8天，所以可以每周皮下注射。

当地时间11月17日，在2020美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上，Allan Klein博士发布了在复发性心包炎患者中评估利纳西普疗效和安全性的 RHAPSODY 研究的结果，提示利纳西普可能为复发性心包炎患者提供靶向治疗选择。研究同步发表在NEJM。

研究方法

本研究为多中心、双盲、安慰剂对照、随机停药试验，是为了验证利纳西普能够缓解心包炎的活动性发作，减少复发风险这一假设而设计。该试验由四个部分组成：1.筛选：主要纳入标准为至少由两次心包炎复发，疼痛NRS评分≥4，CRP≥1mg/dl等；

2.单盲纳入期：将86名有急性症状、标准治疗无效的复发性心包炎患者纳入为期12周的单盲纳入期，患者需停止服用先前治疗心包炎的药物，采用单一药物利纳西普治疗（负荷：320 mg SC, 每周：160 mg SC ），达到预先设定的临床反应后进入随机停药试验；

3.双盲、安慰剂对照、随机停药试验：患者按1:1随机分配接受安慰剂或利纳西普治疗，每周皮下注射一次。Cox比例危险模型评估的主要终点是第一次心包炎复发的时间 ，主要的次要终点为维持临床反应患者的比例，无/轻微疼痛（NRS≥2）天数的百分比和无/轻微心包炎症状患者的比例；

4.长期延长治疗：在随机停药试验中发生符合标准的复发性心包炎患者可以接受利纳西普开放性治疗并仍保留在研究中。

研究结果

1.基线人口和临床特征

在纳入的86名患者中，85%为特发性心包炎，15%为心脏损伤后导致的心包炎。基线特征（平均值）：疾病持续时间为2.4年，终生发作4.7次，每年发作4.4次。纳入患者中先前服用非甾体类抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇的比例分别为67%、80%和49%。NRS评分和CRP水平的中位数为6.2、6.18mg/dl。

2.利纳西普迅速缓解急性心包炎的发作

92%的患者完成了纳入期；NRS评分≤2的时间的中位数为5天，CRP水平恢复正常（≤0.5 mg/dL）的时间的中位数为7天；达到治疗反应的时间的中位数为5天；利纳西普单一疗法治疗时间的中位数为7.9周。

3.接受利纳西普治疗的患者症状和疾病严重程度得到持续改善

在纳入61名患者的随机停药试验中有25名出现了主要终点事件，其中利纳西普组2名（7%），安慰剂组23名（74%）。在随机停药期间，利纳西普组复发事件太少，无法计算第一次判定复发的中位数时间；安慰剂组第一次判定复发的中位数时间为8.6周（95%CI 4.0~11.7），Cox比例风险模型的风险比为0.04（减少了96% 的风险，95%CI 0.01-0.18；对数秩检验P<0.001）。

三个主要的次要终点均有意义（16周）：维持临床反应患者的比例（利纳西普81% vs. 安慰剂20%，p=0.0002）；在6-point PGIPS中无/轻微心包炎症状患者的比例（利纳西普81% vs. 安慰剂 25%，p=0.0006）;无/轻微心包炎疼痛天数的百分比（利纳西普 98% vs. 安慰剂46%, p<0.0001）。在接受利纳西普开放性治疗的患者中没有后续复发性心包炎事件的记录。在长期延长治疗中，75名合格患者中的74名继续接受利纳西普的开放性治疗，延长至24个月。

4.利纳西普有良好的耐受性

利纳西普耐受性良好；在纳入期有4例发生不良事件而停止利纳普西治疗；SAEs：利纳西普4例，安慰剂1例，与药物无关；1例患者撤出RW试验。利纳西普最常见的不良反应是注射部位反应和上呼吸道感染。

结论

利纳西普在第一次用药后即可迅速、持续地减轻疼痛和降低C反应蛋白，与安慰剂相比，利纳西普单一疗法降低了96%的复发性心包炎事件风险，可能为复发性心包炎患者提供靶向治疗选择。

总结

据Allan Klein博士估计，美国有40,000名心包炎患者，其中许多是中年女性，在病毒性疾病或手术后发展为心包炎，高达30％的人会复发。患者多就诊于急诊科，有些患者仍然没有得到改善，这导致了很大的临床负担和经济负担，但目前尚无FDA批准的疗法。经典的一线治疗是大剂量使用非甾体类抗炎药（NSAID）。秋水仙碱（在指南中具有I类指征）为超说明书用药。二线治疗包括糖皮质激素，许多患者开始依赖类固醇治疗。利纳西普在治疗急性发作、摆脱类固醇治疗、减少复发（减少96%）、改善生活质量方面确实取得了令人瞩目的结果，所以这项研究可能会真正地转变复发性心包炎的治疗模式。

使用非甾体类抗炎药和秋水仙碱进行常规治疗可能足以满足许多患者的需要，但对于那些对秋水仙碱产生抵抗和依赖类固醇的患者来说，利纳西普是非常好的选择。利纳西普的目标人群是依赖类固醇的患者，他们迫切需要一种新药。因此，利纳西普有很大的市场需求。

但该研究设计尚存在一些疑问，该试验的纳入期不受控制，尤其是在此纳入期中有8％的患者对利纳西普没有反应。因此，得出的结果可能并不适用于所有复发性心包炎患者。利纳西普对于可耐受的患者来说是非常有益，对于其是否能够替代皮质类固醇作为心包炎的二线治疗药物，利纳西普还需要直接与皮质类固醇进行比较，无论是在短期还是长期研究中都要比较二者的疗效和安全性。

RHAPSODY试验表明，与安慰剂替代相比，IL-1抑制剂利纳西普可迅速速缓解复发性心包炎，在最初对药物治疗有反应的患者中几乎没有复发。也许在未来的指南中，利纳西普或类似药物可能成为心包炎治疗的二线药物。

专题报道>>>2020美国心脏协会科学年会（AHA 2020）

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)