作者：陈琪 房芳 首都医科大学附属北京安贞医院
2017年Frederick E Dewey等在《新英格兰医学杂志》上发表了基因与血脂相关研究，证明血管生成素样3（ANGPTL3）基因功能丧失的变异与血浆中甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的降低有关。全人单克隆抗体Evinacumab可结合并阻断ANGPTL3的功能，即模拟这种功能丧失型突变效应以达到降脂的目的。
此前，2020年上半年的ACC会议上已经公布了Evinacumab用于治疗纯合子家族性
研究背景及目的
高胆固醇血症患者尽管接受了最大耐受剂量下的其他降脂疗法（如他汀、PCSK9i等），若没有达到指南推荐的LDL-C目标水平，仍增加了ASCVD的风险。存在严重的高胆固醇血症的患者中，多数患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），此类患者ASCVD风险更高。
本研究的目的旨在评价应用Evinacumab静脉注射（IV）/皮下注射（SC）两种方式下治疗的有效性和安全性。
研究方法
本研究为随机双盲实验，入组患者需满足如下条件：①LDL-C≥70mg/dL且合并有ASCVD或者LDL-C≥100mg/dL不合并ASCVD的HeFH患者/非HeFH患者；②所有患者需接受能耐受最大剂量下他汀（或联合
• 静脉注射方案（如下图）：共纳入109名患者，随机以1:1:1比例根据Evinacumab用量分为3组（15 mg/kg Q4W, 5 mg/kg Q4W, 安慰剂组 Q4W）。首先进行24周双盲治疗，后进行48周开放标签治疗且后续Evinacumab用量调整为15 mg/kg Q4W。
• 皮下注射方案（如下图）：共纳入163名患者，随机以1:1:1:1比例根据Evinacumab用量分为4组（450mg QW; 300mg QW; 300mg Q2W; 安慰剂组 QW）。
主要终点是第16周时与安慰组相比，Evinacumab治疗组LDL-C变化的百分比。
研究结果
1.静脉注射途径
3组患者在基线时LDL-C平均水平接近，患者群体以中年患者为主且女性比例略高。经过16周治疗后，与基线数据相比，15 mg/kg Q4W组LDL-C水平降低了49.9%；5 mg/kg Q4W组LDL-C水平降低了23.5%。与安慰剂组相比，15 mg/kg Q4W组和5 mg/kg Q4W组LDL-C水平分别降低了50.5%、24.2%。
对于其他血脂指标，患者在接受治疗16周后也存在不同程度的下降，且15 mg/kg Q4W组下降幅度更加明显。
安全性方面，两组使用Evinacumab治疗的患者中发生的严重用药后不良事件（TEAE）分别为6例（16.2%）和2例（5.6%），两组均未发现因TEAE导致的死亡。
2.皮下注射途径
4组患者在基线时LDL-C平均水平接近，患者群体以中年患者为主且女性比例略高，每组中HeFH患者比例均＞70%。经过16周治疗后，与基线数据相比，450mg QW组LDL-C水平降低了47.2%；300mg QW组LDL-C水平降低了44%；300mg Q2W组LDL-C水平降低了29.7%。与安慰剂组相比，450mg QW组LDL-C水平降低了56%；300mg QW组LDL-C水平降低了52.9%；300mg Q2W组LDL-C水平降低了38.5%。
药物安全性方面，皮下注射发生的用药后不良事件各组比例低于静脉注射，分别在300 mg QW和300 mg Q2W组各发生1例因TEAE导致的死亡。
对各类用药方案集合比较可以发现，Evinacumab相较于安慰剂可明显降低LDL-C的水平，皮下注射效果或优于静脉注射。
研究结论
本研究的第2阶段结果显示，应用Evinacumab可降低LDL-C以及其他可导致粥样硬化斑块的脂蛋白的水平，且具有良好的耐受性。对于那些接受了标准降脂治疗的难治性高胆固醇血症患者，加用Evinacumab可更好地实现指南推荐的LDL-C目标水平，可降低心血管事件风险及全因死亡率。
本研究虽存在小样本以及治疗周期短的局限性，但仍得到领域内学者们的广泛肯定，加州大学洛杉矶分校医学院心脏病学教授戴维•格芬表示：“我们知道降低LDL是降低
专题报道>>>2020美国心脏协会科学年会（AHA 2020）
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