当地时间11月14日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上，Otavio Berwanger博士公布了RIVER研究（在植入人工生物二尖瓣的房颤或房扑患者中，比较利伐沙班与华法林的疗效）的结果，提示在这类患者中利伐沙班的有效性不劣于华法林，可作为一种良好的替代治疗方案。研究同期在线发表于N Engl J Med。

作者：席子惟（中国医学科学院阜外医院） 刘巍（首都医科大学附属北京安贞医院）

研究背景

植入人工生物二尖瓣的房颤患者需要接受长期的抗凝治疗，但是最佳的抗凝治疗策略却并不明确。

近年来，多项研究证实了新型口服抗凝药物在房颤患者中的安全性和有效性，但是在关于利伐沙班的经典研究ROCKET-AF中排除了植入人工生物瓣膜的患者。仅有一些关键研究的亚组分析提供了一些关于植入人工生物二尖瓣的房颤患者中新型口服抗凝药应用情况的相关数据（ARISTOTLE研究31例，ENGAGE-TIMI研究131例）。为此，RIVER研究评估了在植入生物二尖瓣的房颤或房扑患者中应用直接口服抗凝剂的安全性和有效性。

研究方法

本研究为非劣效性设计的多中心随机对照研究，纳入了1005名植入生物二尖瓣的房颤或房扑患者，随机分为利伐沙班20mg qd组和华法林组（INR：2.0-3.0），接受为期12个月的随访。

研究的主要终点事件为随访期间的死亡、主要心血管不良事件和大出血事件。次要有效性终点事件为心源性死亡、栓塞事件（脑卒中、TIA、瓣膜血栓、静脉血栓、非CNS系统性栓塞），次要安全性终点为各类出血事件。研究通过限制性平均生存时间（Restricted Mean Survival Time，RMST）对比两组的药物治疗疗效。

研究结果

研究在主要终点事件方面达到了非劣效性终点，限制平均生存时间相差7.4天（非劣效性P<0.001），即在植入人工生物二尖瓣的房颤或房扑患者中利伐沙班的疗效并不劣于华法林。利伐沙班和华法林治疗组1年内的复合终点事件的发生率分别为9.4%和10.3%。

在次要终点方面，华法林组的总脑卒中事件发生率高于利伐沙班组（0.6% vs 2.4%; HR 0.25, 95% CI 0.07-0.88），而利伐沙班组的其余各个终点事件（包括出血事件发生率）与华法林组无明显差异，利伐沙班组的临床和出血事件发生率略低，但未达到显著性差异。主要出血事件发生率利伐沙班组为1.4%，华法林组为2.6%（HR 0.54，95%CI 0.21-1.35），利伐沙班组无颅内出血或致死性出血，华法林组各5例和2例。

研究结论

在植入人工生物二尖瓣的房颤或房扑患者中，利伐沙班的疗效不劣于华法林。鉴于利伐沙班无需常规监测凝血功能并且能够提供更为持续稳定的抗凝的作用，不易受到食物或其他药物的影响，在这类患者中利伐沙班是良好的替代治疗。

研究结果中利伐沙班组脑卒中发生率显著降低，但是因为事件的数量小，置信区间宽，且缺乏对多种混杂因素的校正，因此这一结果需谨慎解读。

本研究的结果填补了关于植入人工生物二尖瓣的房颤或房扑患者最佳抗凝治疗的空白，既往由于缺乏循证医学证据，在植入生物瓣膜的房颤患者中并未常规使用新型口服抗凝药，RIVER研究的发表为这一治疗策略提供了可靠的证据。

点评：RIVER研究为直接口服抗凝药应用于瓣膜性房颤开启了一扇窗

点评专家：刘巍教授

生物瓣膜植入并合并房颤的患者往往被大型的RCT所排除，目前对于生物瓣膜植入的抗凝建议是抗凝治疗3-6个月，如果同时存在房颤，则抗凝时间需要延长。然而对于生物瓣膜合并房颤是否可以应用直接抗凝药物目前证据较少。Rocket AF研究显示直接口服抗凝药物Xa因子抑制剂利伐沙班有效性不亚于华法林，由于VKA增加出血发生，而且需要频繁检测并且易于受到其他药物及食物的影响。所以RIVER研究验证了利伐沙班在这类患者应用的可行性。

研究的主要终点为随访期间的死亡、主要心血管不良事件和大出血事件。次要有效性终点为心血管源性死亡、栓塞事件（脑卒中、TIA、瓣膜血栓、静脉血栓、非中枢神经系统性栓塞），次要安全性终点为各类出血事件。

然而与ROCKET AF相比，本试验患者较年轻平均年龄59岁，CVA病史只有13%， CHA2DS2-VASC评分要低（2.3 vs 3.5），所以该研究能否扩展到应用生物瓣膜老年人群还需要进一步验证。

RIVER 研究使我们想起了公布于2019年美国心脏协会（AHA）科学会议的GALILEO研究。GALILEO研究指出：在没有明确口服抗凝药物适应证（例如房颤）的经导管主动脉瓣膜置换（TAVR）术后患者中，与双联抗血小板治疗策略相比，利伐沙班+阿司匹林的抗栓策略显著增加死亡或血栓栓塞并发症以及出血事件的发生风险。

与RIVER研究显著不同，GALILEO研究探讨了TAVI生物瓣膜中应用10mg利伐沙班连用阿司匹林，其对比是双联的抗血小板药物，而且两者的纳入人群也明显不同，GALILEO研究纳入更多的老年人群。

对于瓣膜性房颤的治疗，指南推荐的华法林，RIVER研究用于生物瓣膜合并房颤患者，使我们想到直接口服抗凝药是否能够应用到中国更多的风湿性瓣膜病合并房颤的患者中，RIVER研究是否为瓣膜性房颤患者直接口服抗凝要应用开启了一扇窗，我们还需要进一步的研究证实，但无疑对此提出了可行性和希望。

专题报道>>>2020美国心脏协会科学年会（AHA 2020）

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