作者：费金韬 郑博

机构：北京大学第一医院

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导语：超声心动图上发现瓣膜赘生物，最容易想到的是感染性心内膜炎。但在一些少见的情况下，这些赘生物并不来源于感染，但却更容易脱落发生栓塞。

反复脑梗的中年女性

一名44岁中年女性，因为右上肢麻木就诊于急诊。患者既往身体健康，除甲状腺功能减退病史外没有其它疾病。为患者行头颅MRI检查，发现存在多处新发梗死灶，卒中形态怀疑与血栓栓塞相关。同时，由于患者新发呼吸困难，行CTPA检查显示双肺外周性肺栓塞，开始依诺肝素 Bid治疗。患者于急诊行TTE检查并未发现瓣膜赘生物，但存在轻中度的三尖瓣关闭不全，随后复查瓣膜关闭不全消失。

患者肺CT上还看到可疑恶性的结节，随后的支气管镜病理显示为右上肺腺癌，并且已经出现骨转移与单发肝转移。根据肿瘤的基因结果，患者开始口服奥希替尼（一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂）后出院。

不幸的是，患者在出院2周后再次因为左上肢麻木、头痛和视力障碍就诊，头颅MRI显示再次出现多处新发梗死灶，随后腹部MRI发现患者肾与脾也存在梗塞。由于患者高度怀疑心源性栓塞，于是转诊患者至心内科行TEE。在TEE上发现主动脉瓣右冠瓣上存在一个8×4mm的赘生物，伴有主动脉瓣中度反流。

尽管患者没有感染的证据，多次血培养（-），HACEK菌（-），但还是由于担心感染性心内膜炎给了抗生素治疗。患者也进行了系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征与凝血功能检查，并未发现异常。治疗2周后患者复查TEE，发现主动脉瓣赘生物完全消失，主动脉瓣关闭不全明显好转。

然而在复查TEE正常的4周之后，患者再次因为失语行头颅MRI发现新发梗死灶。急诊行TTE发现之前正常的主动脉瓣无冠瓣上出现了5×3mm的赘生物。考虑到患者恶性肿瘤的背景，反复出现的瓣膜赘生物考虑为非细菌性血栓性心内膜炎（Nonbacterial Thrombotic Endocarditis, NBTE），根据患者个人意愿与房颤研究经验选择了利伐沙班15mg Qd+氯吡格雷75mg Qd的抗栓方案，此后10个月的随访中未再发生栓塞事件。

图1 3次超声心动图

为什么会出现NBTE？

NBTE通常在恶性肿瘤、系统性红斑狼疮与抗磷脂抗体综合征等高凝背景下出现，恶性肿瘤是最主要的病因，尤其是胰腺癌。NBTE曾有多种不同的名称，比如消耗性心内膜炎（对应恶性肿瘤的慢性消耗）、Libman-Sacks心内膜炎（对应系统性红斑狼疮）与疣状心内膜炎（形容瓣膜赘生物的形态）。在所有尸检中NBTE的发现率约为1.2%，在终末期肿瘤患者中达到4%，而在发生过脑缺血事件的恶性肿瘤患者中可以高达32%，在系统性红斑狼疮患者中也可达11%。

NBTE的发生可能与高凝状态下的内皮损伤相关。在内皮损伤后，局部血小板聚集、单个核细胞浸润，形成纤维蛋白与免疫复合物交织的白色血栓。相比细菌性心内膜炎的赘生物，NBTE的赘生物所导致的炎症反应较弱，因此与瓣膜连接疏松，更容易脱落导致栓塞事件。

如何诊断NBTE？

与感染性心内膜炎不同，NBTE一般比较隐匿，直到出现栓塞事件或瓣膜功能障碍才会得到重视。最常受累的瓣膜是左心瓣膜，二尖瓣最多，主动脉瓣次之，因此栓塞主要发生在体循环，大约一半的NBTE患者会出现体循环栓塞，常见的栓塞部位是脑、肾、脾、冠脉、四肢。少部分患者可以累及右心瓣膜，比如上文尽管TTE没有探及右心瓣膜赘生物但存在可逆的三尖瓣功能异常，不过并不能说肺栓塞一定由右心瓣膜病变引起，因为恶性肿瘤患者本身的静脉血栓风险远远高于健康人，肺栓塞也可能继发于静脉血栓（血栓与恶性肿瘤：祸不单行，更需见微知著）。

由于病理在大多数情况下无法获得，超声心动图是诊断NBTE最重要的手段，包括经胸的TTE与经食道的TEE。TTE一般作为初始检查，但TEE的敏感性与特异性高于TTE，尤其对于较小的赘生物，在TTE不能获得明确结论时应该加做TEE。超声心动图上的NBTE往往比较小、基底宽、形状不规则，当赘生物脱落后微小残留（≤3mm）可以导致超声心动图假阴性。NBTE的赘生物慢性化后可以出现瓣膜弥漫增厚、钙化与功能异常。需要注意超声心动图并不能区分感染性心内膜炎与NBTE。

对于心脏瓣膜上新出现的赘生物，可能性最大的还是感染，因此NBTE一定要与感染性心内膜炎相鉴别。即使多次血培养阴性也不能完全除外感染性心内膜炎，因为有以下几种可能：①应用抗生素后导致培养假阴性；②HACEK菌导致的心内膜炎，即嗜血杆菌（Haemophilus）、放线杆菌（Actinobacillus）、心杆菌（Cardiobacterium）、艾肯菌（Eikenella）、金杆菌（Kingella）；③真菌、巴尔通体、布鲁氏菌、军团菌等难以培养或不能培养的病原体，因此需要结合临床表现、一般血液检查、血培养、特殊病原血清学检查甚至测序以完全排除感染性心内膜炎。由于瓣膜受损，NBTE在继发感染后也可以转化为感染性心内膜炎。

如果确定患者为NBTE，一定要进一步寻找NBTE背后的原因，比如上文患者的恶性肿瘤或者系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等疾病，比单纯发现NBTE更有意义。

如何处理NBTE？

由于NBTE发现较少且往往发生在晚期肿瘤患者中，目前尚无可信的随机对照研究以指导治疗。无论是否发生栓塞事件，目前的心内膜炎指南均建议在没有抗凝禁忌证的情况下给予NBTE患者抗凝治疗，这一点与感染性心内膜炎的不积极抗凝相反。鉴于NBTE患者经常反复发生栓塞事件，抗凝时间应该尽可能长，直到继发NBTE的原发病缓解。抗凝药物选择上，肝素（普通肝素或低分子肝素）、口服抗凝药（华法林或NOAC）都是可行的选择。根据恶性肿瘤指南应该首选低分子肝素，但近期的几项随机对照研究显示NOAC也可以获得较好的有效性与安全性。

是否需要瓣膜手术与感染性心内膜炎相同，一般适用于严重瓣膜功能障碍、赘生物大、反复发作栓塞等少数情况。由于NBTE的赘生物并非感染所致，对瓣膜的处理不如感染性心内膜炎严格，保留自身瓣膜的可行性更高。

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